LLNL-02 peut traverser la barrière hémato-encéphalique (photo), ce qui le rend plus efficace pour protéger le système nerveux central. Crédit : Liam Krauss/LLNL
Des scientifiques du Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) ont mis au point un nouvel antidote polyvalent pour contrer l’exposition à l’empoisonnement par un agent neurotoxique. L’ouvrage, paru dans la revue Rapports scientifiques, était le résultat d’un processus hautement itératif construit en collaboration entre la Direction de la sécurité mondiale de LLNL, son Centre des sciences médico-légales et l’Institut de recherche médicale de l’armée américaine sur la défense chimique (USAMRCD).
Les agents neurotoxiques des armes chimiques comme le Sarin ou le Novichok fonctionnent généralement en bloquant la transmission des messages du système nerveux central (SNC), composé du cerveau et de la moelle épinière, au système nerveux périphérique (SNP), qui contrôle de nombreux processus, y compris la respiration . La protection naturelle du cerveau – la barrière hémato-encéphalique (BHE) – a longtemps été un obstacle majeur au développement d’antidotes efficaces contre les agents neurotoxiques, qui ne protègent historiquement que contre les dommages au SNP car ils ne peuvent pas traverser la BHE.
Après que les composés les plus prometteurs aient été identifiés à l’aide d’un effort parallèle impliquant la modélisation informatique et la chimie médicinale, les meilleurs candidats ont été évalués dans plusieurs essais biochimiques, aboutissant à la découverte de LLNL-02. LLNL-02 s’est avéré protéger à la fois le SNC et le SNP contre les effets de l’agent neurotoxique Sarin. LLNL-02 est le premier antidote du genre, car il traverse la BHE pour conférer une protection au cerveau.
“Le processus était extrêmement difficile – la plupart des composés synthétisés, lors de l’évaluation biochimique, se sont avérés soit traverser efficacement les modèles BBB mais n’étaient pas efficaces, ou vice-versa”, a déclaré l’auteur correspondant Carlos Valdez et le chimiste principal LLNL du projet. « J’irai jusqu’à appeler [LLNL-02] une aiguille dans une botte de foin et nous étions ravis de la trouver quand nous l’avons fait. C’était tout un accomplissement pour notre équipe.
Après deux ans d’essais en laboratoire et informatiques, LLNL-02 s’est avéré non toxique pour les lignées cellulaires humaines lors d’essais biochimiques menés à l’USAMRICD. L’étape suivante consistait à évaluer LLNL-02 dans un modèle animal. “Cela a fonctionné aussi bien que l’antidote ‘gold standard’ que l’armée américaine utilise actuellement”, a déclaré Valdez.
Les recherches se poursuivent sur l’efficacité de LLNL-02 contre VX et des agents plus récents comme les Novichoks, notamment utilisés dans les tentatives d’assassinat de Sergei Skripal et de sa fille en 2018 au Royaume-Uni, et d’Alexei Navalny en 2020.
“Ces personnes ont eu de la chance d’avoir pu être transportées d’urgence à l’hôpital et maintenues en vie jusqu’à ce que leur corps soit en mesure de traiter correctement avec l’agent”, a déclaré Valdez. “C’est ce que nous attendons avec impatience de voir maintenant – si LLNL-02 a une activité protectrice qui va au-delà de Sarin.”
« Les résultats montrent que la collection unique d’installations et de talents scientifiques de LLNL repousse les limites de ce qui est possible », a déclaré Audrey Williams, directrice du Forensic Science Center de LLNL. « LLNL-02 est un composé prometteur et polyvalent construit par un processus unique qui montre une voie à suivre pour protéger les victimes du bioterrorisme et des armes chimiques. »
Référence : « Développement d’un réactivateur perméable au SNC pour l’exposition aux agents neurotoxiques : une approche itérative et multidisciplinaire » par Brian J. Bennion, Michael A. Malfatti, Nicholas A. Be, Heather A. Enright, Saphon Hok, C. Linn Cadieux, Timothy S. Carpenter, Victoria Lao, Edward A. Kuhn, M. Windy McNerney, Felice C. Lightstone, Tuan H. Nguyen et Carlos A. Valdez, 30 juillet 2021, Rapports scientifiques.
DOI : 10.1038 / s41598-021-94963-2
Les coauteurs supplémentaires de LLNL incluent Brian Bennion, Michael Malfatti, Nicholas Be, Heather Enright, Saphon Hok, Timothy Carpenter, Victoria Lao, Edward Kuhn, Windy McNerney, Felice Lightstone et Tuan Nguyen.
Le travail a été financé par le département des technologies chimiques et biologiques de la Defense Threat Reduction Agency.
