Les résultats encourageront le partage des données et la collaboration entre chercheurs.
Les scanners cérébraux étant devenus plus détaillés et plus informatifs au cours des dernières décennies, la neuro-imagerie semblait promettre aux médecins et aux scientifiques un moyen de “voir” ce qui ne va pas dans le cerveau des personnes souffrant de maladies mentales ou de troubles neurologiques. Ce type d’imagerie a révélé des corrélations entre l’anatomie ou le fonctionnement du cerveau et la maladie, suggérant ainsi de nouveaux moyens potentiels de diagnostiquer et de traiter les troubles psychiatriques, psychologiques et neurologiques. Mais cette promesse n’est pas encore devenue réalité, et une nouvelle étude explique pourquoi : Les résultats de la plupart des études ne sont pas fiables parce qu’elles ont impliqué trop peu de participants.
Les scientifiques s’appuient sur des études d’association à l’échelle du cerveau pour mesurer la structure et la fonction du cerveau – à l’aide de scanners cérébraux IRM – et les relier à des caractéristiques complexes telles que la personnalité, le comportement, la cognition, les conditions neurologiques et les maladies mentales. Mais une étude menée par des chercheurs de la Washington University School of Medicine de St. Louis et de l’Université du Minnesota, publiée le 16 mars 2022, dans Nature, montre que la plupart des études d’association à l’échelle du cerveau publiées sont réalisées avec trop peu de participants pour donner des résultats fiables.
En utilisant des ensembles de données accessibles au public – impliquant un total de près de 50 000 participants – les chercheurs ont analysé une gamme de tailles d’échantillons et ont constaté que les études d’association à l’échelle du cerveau nécessitent des milliers d’individus pour obtenir une meilleure reproductibilité. En général, les études d’association à l’échelle du cerveau ne portent que sur quelques dizaines de personnes.
Les scientifiques s’appuient sur les études d’association à l’échelle du cerveau pour mesurer la structure et la fonction du cerveau – à l’aide de scanners cérébraux – et les relier aux maladies mentales et autres comportements complexes. Mais une étude menée par des chercheurs de la Washington University School of Medicine de St. Louis et de l’Université du Minnesota, publiée le 16 mars dans Nature, montre que la plupart des études d’association à l’échelle du cerveau publiées sont réalisées avec trop peu de participants pour donner des résultats fiables. Crédit : Alex Berdis
Ces études dites “sous-puissantes” sont susceptibles de découvrir par hasard des associations fortes mais fallacieuses et de manquer des associations réelles mais plus faibles. Selon les chercheurs, les études d’association à l’échelle du cerveau qui manquent régulièrement de puissance aboutissent à une surabondance de résultats étonnamment forts mais non reproductibles, ce qui ralentit les progrès dans la compréhension du fonctionnement du cerveau.
“Nos résultats reflètent un problème systémique et structurel des études conçues pour trouver des corrélations entre deux éléments complexes, tels que le cerveau et le comportement”, a déclaré l’auteur principal Nico Dosenbach, MD, PhD, professeur associé de neurologie à l’Université de Washington. “Il ne s’agit pas d’un problème lié à un chercheur ou à une étude en particulier. Il n’est même pas propre à la neuro-imagerie. Le domaine de la génomique a découvert un problème similaire il y a environ dix ans avec les données génomiques et a pris des mesures pour le résoudre. Le NIH (National Institutes of Health) a commencé à financer des efforts de collecte de données plus importants et à exiger que les données soient partagées publiquement, ce qui réduit les biais et, par conséquent, la science du génome s’est considérablement améliorée. Parfois, il suffit de changer le paradigme de la recherche. La génomique nous a montré la voie.”
Le premier auteur Scott Marek, PhD, instructeur en psychiatrie à l’Université de Washington, et le co-premier auteur Brenden Tervo-Clemmens, PhD, chercheur postdoctoral au Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, ont réalisé que quelque chose n’allait pas dans la façon dont les études d’association à l’échelle du cerveau sont généralement menées lorsqu’ils n’ont pas pu reproduire les résultats de leur propre étude.
“Nous voulions savoir comment la capacité cognitive est représentée dans le cerveau”, a déclaré Marek. “Nous avons effectué notre analyse sur un échantillon de 1 000 enfants et avons trouvé une corrélation significative. Mais nous nous sommes ensuite demandé si nous pouvions reproduire ce résultat sur un autre millier d’enfants. Et il s’est avéré que nous ne pouvions pas. Ça m’a sidéré, car un échantillon de mille enfants aurait dû être largement suffisant. On se grattait la tête, en se demandant ce qui se passait.”
Pour identifier les problèmes liés aux études d’association à l’échelle du cerveau, l’équipe de recherche – dont Dosenbach, Marek, Tervo-Clemmens, le coauteur principal Damien A. Fair, directeur du Masonic Institute for the Developing Brain à l’université du Minnesota, et d’autres – a commencé par accéder aux trois plus grands ensembles de données de neuro-imagerie : l’Adolescent Brain Cognitive Development Study (11 874 participants), le Human Connectome Project (1 200 participants) et la UK Biobank (35 375 participants). Ils ont ensuite analysé les ensembles de données afin d’établir des corrélations entre les caractéristiques du cerveau et un facteur de risque.Une gamme de mesures démographiques, cognitives, de santé mentale et comportementales, en utilisant des sous-ensembles de différentes tailles. En utilisant des sous-ensembles distincts, ils ont tenté de reproduire toutes les corrélations identifiées. Au total, ils ont effectué des milliards d’analyses, soutenues par les puissantes ressources informatiques du Masonic Institute of the Developing Brain de Fair.
Les chercheurs ont constaté que les corrélations cerveau-comportement identifiées à partir d’un échantillon de 25 personnes – la taille médiane des échantillons dans les articles publiés – ne se reproduisaient généralement pas dans un autre échantillon. Plus la taille de l’échantillon atteignait des milliers de personnes, plus les corrélations avaient de chances d’être reproduites.
De plus, la force estimée de la corrélation, une mesure connue sous le nom de taille de l’effet, avait tendance à être plus importante pour les plus petits échantillons. Les tailles d’effet sont échelonnées de 0 à 1, 0 correspondant à une absence de corrélation et 1 à une corrélation parfaite. Une taille d’effet de 0,2 est considérée comme assez forte. Plus la taille des échantillons augmente et plus les corrélations deviennent reproductibles, plus les tailles d’effet diminuent. L’ampleur médiane de l’effet reproductible était de 0,01. Pourtant, les articles publiés sur les études d’association à l’échelle du cerveau font régulièrement état de tailles d’effet de 0,2 ou plus.
Rétrospectivement, il aurait dû être évident que les tailles d’effet rapportées étaient trop élevées, a déclaré Marek.
“Vous pouvez trouver des tailles d’effet de 0,8 dans la littérature, mais rien dans la nature n’a une taille d’effet de 0,8”, a déclaré Marek. “La corrélation entre la taille et le poids est de 0,4. La corrélation entre l’altitude et la température quotidienne est de 0,3. Ce sont des corrélations fortes, évidentes, faciles à mesurer, et elles sont loin d’atteindre 0,8. Alors pourquoi avons-nous jamais pensé que la corrélation entre deux choses très complexes, comme les fonctions cérébrales et la dépression, serait de 0,8 ? Cela ne passe pas le test de l’odeur.”
Les études de neuro-imagerie sont coûteuses et prennent beaucoup de temps. Une heure sur une machine IRM peut coûter 1 000 dollars. Aucun investigateur individuel n’a le temps ou l’argent pour scanner des milliers de participants pour chaque étude. Mais si toutes les données de plusieurs petites études étaient regroupées et analysées ensemble, y compris les résultats statistiquement insignifiants et les tailles d’effet minuscules, le résultat serait probablement proche de la bonne réponse, a déclaré Dosenbach.
“L’avenir du domaine est maintenant brillant et repose sur la science ouverte, le partage des données et le partage des ressources entre les institutions afin de mettre de grands ensembles de données à la disposition de tout scientifique qui souhaite les utiliser”, a déclaré Fair. “Ce document même en est un exemple étonnant”.
Dosenbach, également professeur associé de génie biomédical, d’ergothérapie, de pédiatrie et de radiologie, a ajouté : “Ce type de travail est très prometteur pour trouver des solutions aux maladies mentales et pour comprendre le fonctionnement de l’esprit. La bonne nouvelle est que nous avons identifié une raison principale pour laquelle l’imagerie cérébrale n’a pas encore tenu sa promesse de révolutionner les soins de santé mentale. Ces travaux représentent un tournant majeur dans l’établissement de liens entre l’activité cérébrale et le comportement, en définissant clairement non seulement les obstacles antérieurs, mais aussi les nouvelles voies prometteuses.”
Référence : “Reproducible brain-wide association studies require thousands of individuals” par Scott Marek, Brenden Tervo-Clemmens, Finnegan J. Calabro, David F. Montez, Benjamin P. Kay, Alexander S. Hatoum, Meghan Rose Donohue, William Foran, Ryland L. Miller, Timothy J. Hendrickson, Stephen M. Malone, Sridhar Kandala, Eric Feczko, Oscar Miranda-Dominguez, Alice M. Graham, Eric A. Earl, Anders J. Perrone, Michaela Cordova, Olivia Doyle, Lucille A. Moore, Gregory M. Conan, Johnny Uriarte, Kathy Snider, Benjamin J. Lynch, James C. Wilgenbusch, Thomas Pengo, Angela Tam, Jianzhong Chen, Dillan J. Newbold, Annie Zheng, Nicole A. Seider, Andrew N. Van, Athanasia Metoki, Roselyne J. Chauvin, Timothy O. Laumann, Deanna J. Greene, Steven E. Petersen, Hugh Garavan, Wesley K. Thompson, Thomas E. Nichols, B. T. Thomas Yeo, Deanna M. Barch, Beatriz Luna, Damien A. Fair et Nico U. F. Dosenbach, 16 mars 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-04492-9
