Système à libération lente bio-inspiré : imiter la nature pour fournir une anesthésie locale de longue durée

Livraison de tétrodotoxine aux canaux nerveux sodiques via des nanofibres bioinspirées

Les nanofibres bio-inspirées portent deux peptides (présentés sous forme de tableaux de points bleus et violets) qui sont modifiés à partir de peptides sur le site de liaison naturel des tétrodotoxines sur les canaux sodiques voltage-dépendants. Ces peptides adaptés se lient à la tétrodotoxine (indiquée sous forme d’hexagones d’or) et la libèrent lorsque les nanofibres sont injectées près du nerf, procurant une anesthésie locale prolongée. Crédit : Couleur fantastique/Nature Génie biomédical

Le système bio-inspiré à libération lente pour les bloqueurs des canaux sodiques du site 1 imite les récepteurs naturels des anesthésiques dans le corps.

Les bloqueurs des canaux sodiques du site 1 tels que la tétrodotoxine et la saxitoxine sont des médicaments à petites molécules dotés de puissantes propriétés anesthésiques locales. Ils soulagent la douleur sans effets toxiques sur les nerfs et les muscles locaux et constituent une alternative intéressante aux opioïdes. Mais injectés seuls, ils peuvent facilement s’envoler, provoquant une grave toxicité systémique.

L’encapsulation de ces médicaments dans des systèmes d’administration sûrs a été un défi : parce qu’ils sont extrêmement solubles dans l’eau, ils ont tendance à sortir dans l’eau environnante du corps.

« La toxicité devient dose-limitante et vous ne pouvez pas obtenir un bloc nerveux de longue durée », explique Daniel Kohane, MD, PhD, directeur du laboratoire pour les biomatériaux et l’administration de médicaments à l’hôpital pour enfants de Boston et vice-président de la recherche dans le Département d’anesthésiologie, de soins intensifs et de médecine de la douleur.

Tianjiao Ji, PhD, un ancien post-doctorant du laboratoire de Kohane, a eu l’idée d’un système biomimétique qui libérerait lentement les anesthésiques locaux, prolongeant leur effet. Comme décrit dans le numéro de septembre de Génie biomédical naturel, le système imite les propres récepteurs du corps pour l’anesthésique. Les imitateurs s’accrochent au médicament et le système, une fois en place, libère lentement l’anesthésique, fournissant un blocage nerveux prolongé avec une toxicité minimale.

Créer un anesthésique à libération lente

Ce schéma montre les peptides P1 et P2 avec des modifications hydrophobes qui leur permettent de s’auto-assembler en nanostructures qui se lient à la tétrodotoxine (TTX). Crédit : Tianjiao Ji, PhD, laboratoire Kohane in Nature Biomedical Engineering, 13 septembre 2021

Le laboratoire Kohane a créé de nombreux systèmes à libération lente, y compris ceux pour administrer la tétrodotoxine, mais celui-ci est le premier à détourner la conception de la nature. Bien que la tétrodotoxine et la saxitoxine aient été les anesthésiques testés, l’approche pourrait potentiellement être appliquée à d’autres systèmes d’administration de médicaments.

S’inspirer de la nature

Pour créer le système à libération lente, Ji, avec le co-premier auteur Yang Li, PhD, et d’autres membres du laboratoire, a commencé avec un mélange de deux séquences peptidiques, P1 et P2. Les deux peptides font partie du canal ionique sodium réel ; lorsque la tétrodotoxine est délivrée au nerf, elle se lie simultanément aux deux peptides.

L’équipe a ensuite modifié P1 et P2 avec de longues chaînes de molécules hydrophobes (répulsives à l’eau). Cela a amené les molécules résultantes à s’assembler en nanostructures avec les deux peptides positionnés ensemble, imitant la façon dont ils sont positionnés sur le canal sodique. Les paires de peptides absorbent l’anesthésique, tout comme elles le feraient sur le canal sodique lui-même.

“Lorsque vous ajoutez les chaînes hydrophobes, les peptides forment une longue fibre avec des milliers de P1 et P2 ondulant”, explique Kohane. « Chaque ensemble de peptides se lie à une molécule de tétrodotoxine. Pensez aux peptides comme à des mains – si vous essayez d’attraper la tétrodotoxine, vous avez besoin de deux mains pour la tenir.

Lorsque cette structure est injectée près du nerf cible, la tétrodotoxine se libère lentement par diffusion et par d’autres processus, et se lie à P1 et P2 sur le nerf lui-même.

Mettre le design au travail

L’équipe a ensuite testé les nanostructures porteuses de tétrodotoxines, en les injectant près des nerfs sciatiques de rats vivants. L’anesthésique est resté en place plus longtemps que la tétrodotoxine libre, sans réaction tissulaire toxique, et des tests neurocomportementaux chez les animaux ont montré que le bloc nerveux a duré jusqu’à 16 heures.

« En détournant la conception de la nature, nous avons créé un récepteur synthétique pour les médicaments anesthésiques qui agit comme un système d’administration et de libération », explique Ji.

L’équipe a breveté leur approche. “En théorie, il pourrait être appliqué à différents médicaments et à d’autres interactions récepteur-médicament”, explique Kohane.

Référence : « Distribution d’anesthésiques locaux par un système supramoléculaire auto-assemblé imitant leurs interactions avec un canal sodique » par Tianjiao Ji, Yang Li, Xiaoran Deng, Alina Y. Rwei, Abraham Offen, Sherwood Hall, Wei Zhang, Chao Zhao, Manisha Mehta et Daniel S. Kohane, 13 septembre 2021, Nature Génie Biomédical.
DOI : 10.1038 / s41551-021-00793-y

L’étude a été financée par les National Institutes of Health (R35 GM131728) et un Anesthesia Research Distinguished Trailblazer Award.

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