L’idée que la corrélation n’implique pas la causalité est une mise en garde fondamentale dans la recherche épidémiologique. Un exemple classique concerne un lien hypothétique entre les ventes de crème glacée et les noyades – au lieu que l’augmentation de la consommation de crème glacée entraîne une augmentation du nombre de personnes qui se noient, il est plausible qu’une troisième variable, le temps estival, augmente l’appétit pour la crème glacée et la natation, et donc les occasions de se noyer.
Mais qu’en est-il des corrélations impliquant des gènes ? Comment les chercheurs peuvent-ils être sûrs qu’une caractéristique ou une maladie particulière est vraiment liée à la génétique et n’est pas causée par quelque chose d’autre ?
Nous sommes des généticiens statisticiens qui étudions les facteurs génétiques et non génétiques qui influencent la variation humaine. Dans notre recherche récemment publiée, nous avons découvert que les liens génétiques entre les traits trouvés dans de nombreuses études pourraient ne pas être liés aux gènes du tout. Au contraire, beaucoup sont le résultat de la façon dont les humains s’accouplent.
Les études d’association pangénomique tentent de relier les gènes aux caractères.
Comme les gènes que vous héritez de vos parents restent inchangés tout au long de votre vie, à de rares exceptions près, il est logique de supposer qu’il existe une relation de cause à effet entre certains traits que vous présentez et votre génétique.
Cette logique est à la base des études d’association pangénomique, ou GWAS. Dans le cadre de ces études, on recueille l’ADN de nombreuses personnes afin d’identifier les positions du génome susceptibles d’être corrélées avec un trait d’intérêt. Par exemple, si vous avez certaines formes de la BRCA1 et BRCA2 vous pouvez présenter un risque accru de certains types de cancer.
De même, certaines variantes génétiques peuvent jouer un rôle dans le fait qu’une personne souffre ou non de schizophrénie. L’espoir est d’apprendre quelque chose sur les mécanismes complexes qui relient les variations au niveau moléculaire aux différences individuelles. Avec une compréhension plus claire de la base génétique de différents traits, les scientifiques seraient mieux à même de déterminer les facteurs de risque de maladies connexes.
Les études GWAS cherchent à trouver des associations génétiques entre des traits individuels.
Les chercheurs ont mené des milliers d’études d’association pangénomique à ce jour, identifiant des variantes génétiques associées à une myriade de maladies et de traits liés aux maladies. Dans de nombreux cas, les chercheurs ont identifié des variantes génétiques qui affectent plus d’un trait. Cette forme de chevauchement biologique, dans laquelle les mêmes gènes sont censés influencer plusieurs traits apparemment non liés, est connue sous le nom de pléiotropie. Par exemple, certaines variantes du gène PAH peuvent avoir plusieurs effets distincts, notamment modifier la pigmentation de la peau et provoquer des crises d’épilepsie.
L’analyse des corrélations génétiques est l’une des façons dont les scientifiques évaluent la pléiotropie. Dans ce cas, les généticiens cherchent à savoir si les gènes associés à un caractère donné sont associés à d’autres caractères ou maladies en analysant statistiquement de grands échantillons de données génétiques. Au cours de la dernière décennie, l’analyse des corrélations génétiques est devenue la principale méthode d’évaluation de la pléiotropie potentielle dans des domaines aussi divers que la médecine interne, les sciences sociales et la psychiatrie.
Les scientifiques utilisent les résultats des analyses de corrélation génétique pour déterminer les causes communes potentielles de ces traits. Par exemple, si les gènes associés aux troubles bipolaires prédisent également les troubles anxieux, il se peut que les deux affections impliquent partiellement certains des mêmes circuits neuronaux ou répondent à des traitements similaires.
Accouplement assortatif et corrélation génétique
Cependant, ce n’est pas parce qu’un gène est corrélé avec deux ou plusieurs traits qu’il en est nécessairement la cause.
Pratiquement toutes les méthodes statistiques que les chercheurs utilisent couramment pour évaluer les corrélations génétiques supposent que l’accouplement est aléatoire. Autrement dit, elles supposent que les partenaires potentiels décident avec qui ils auront des enfants sur la base d’un coup de dé. En réalité, de nombreux facteurs influencent probablement le choix des partenaires. L’exemple le plus simple est la géographie : des personnes vivant dans des régions différentes du monde ont moins de chances de se retrouver ensemble que des personnes vivant à proximité.
Nous avons voulu déterminer dans quelle mesure l’hypothèse d’un accouplement aléatoire affecte la précision des analyses de corrélation génétique. En particulier, nous nous sommes concentrés sur les effets confondants potentiels de l’accouplement assortatif, ou comment les gens ont tendance à s’accoupler avec ceux qui partagent des caractéristiques similaires aux leurs. L’accouplement assortatif est un phénomène largement documenté, observé dans un large éventail de traits, d’intérêts, de mesures et de facteurs sociaux, y compris la taille, l’éducation et les conditions psychiatriques.
Les humains ne s’accouplent pas au hasard – les gens ont plutôt tendance à graviter autour d’eux.vers certains traits.
Dans notre étude, nous avons examiné l’accouplement assortatif croisé, par lequel les personnes présentant un trait (par exemple, être grand) ont tendance à s’accoupler avec des personnes présentant un trait complètement différent (par exemple, être riche). À partir de notre base de données de 413 980 paires de partenaires au Royaume-Uni et au Danemark, nous avons trouvé des preuves d’accouplement assortatif croisé pour de nombreux traits – par exemple, le temps passé par un individu dans une école formelle était corrélé non seulement avec le niveau d’éducation de son partenaire, mais aussi avec de nombreuses autres caractéristiques, y compris la taille, les comportements tabagiques et le risque de différentes maladies.
Nous avons constaté que la prise en compte des similitudes entre les compagnons pouvait fortement prédire quels traits seraient considérés comme génétiquement liés. En d’autres termes, en se basant uniquement sur le nombre de caractéristiques partagées par une paire de partenaires, nous avons pu identifier environ 75 % des liens génétiques présumés entre ces caractéristiques, et ce sans prélever d’ADN.
La corrélation génétique n’implique pas la causalité
L’accouplement assortatif entre traits façonne le génome. Si les personnes présentant un trait héréditaire ont tendance à s’accoupler avec des personnes présentant un autre trait héréditaire, alors ces deux caractéristiques distinctes seront génétiquement corrélées l’une à l’autre dans les générations suivantes. Cela se produira indépendamment du fait que ces traits soient réellement liés génétiquement l’un à l’autre ou non.
L’accouplement assortatif croisé signifie que les gènes que vous héritez d’un parent seront corrélés à ceux que vous héritez de l’autre. La façon dont les gens s’accouplent n’est pas aléatoire, ce qui viole l’hypothèse clé des analyses de corrélation génétique. Cela gonfle l’association génétique entre des traits qui ne sont pas vraiment liés par des gènes.
Des études récentes corroborent nos résultats. Plus tôt cette année, des chercheurs ont calculé les corrélations génétiques à l’aide d’une méthode qui examine l’association entre les traits et les gènes des frères et sœurs. Les liens génétiques entre les traits influencés par l’accouplement assortatif croisé étaient considérablement affaiblis.
Mais si l’on ne tient pas compte de l’accouplement assortatif croisé, l’utilisation des estimations de la corrélation génétique pour étudier les voies biologiques à l’origine des maladies peut être trompeuse. Les gènes qui n’affectent qu’un seul trait semblent influencer plusieurs conditions différentes. Par exemple, un test génétique conçu pour évaluer le risque d’une maladie peut détecter à tort la vulnérabilité à un grand nombre d’affections non apparentées
La capacité de mesurer la variation entre les individus au niveau génétique et moléculaire est véritablement un exploit de la science moderne. Cependant, l’épidémiologie génétique reste une entreprise d’observation, soumise aux mêmes réserves et défis que les autres formes de recherche non expérimentale. Bien que nos résultats ne remettent pas en cause l’ensemble de la recherche en épidémiologie génétique, il sera essentiel de comprendre ce que les études génétiques mesurent réellement pour traduire les résultats de la recherche en nouvelles méthodes de traitement et d’évaluation des maladies.
Richard Border, chercheur postdoctoral en génétique statistique, Université de Californie, Los Angeles et Noah Zaitlen, professeur de neurologie et de génétique humaine, Université de Californie, Los Angeles
