Le développement du cerveau du fœtus implique la création et la migration de milliards de neurones au cours de la grossesse. Crédit : Veronika Mertens
Des chercheurs suivent pour la première fois la migration cellulaire des cerveaux fœtaux en développement en remontant le fil des mutations génétiques documentées dans des cerveaux adultes décédés.
Le développement d’un cerveau humain reste un processus essentiellement mystérieux qui part d’un tube neural embryonnaire pour aboutir à plus de 100 milliards de neurones interconnectés dans le cerveau d’un nouveau-né. Pour réaliser cette merveille d’ingénierie biologique, le cerveau du fœtus doit se développer, en moyenne, à un rythme d’environ 250 000 cellules nerveuses par minute tout au long de la grossesse.
Ces cellules nerveuses sont souvent créées loin de l’endroit où elles vont finalement résider et fonctionner dans le nouveau cerveau, une migration qui a fait l’objet de recherches approfondies sur des modèles animaux à l’aide de traceurs chimiques ou biologiques, mais qui n’a jamais été étudiée directement chez l’homme. C’était le cas jusqu’à présent.
Dans un nouvel article, publié en ligne le 20 avril 2022 dans la revue Naturedes scientifiques de l’école de médecine de l’université de Californie à San Diego et de l’institut de médecine génomique Rady Children’s décrivent de nouvelles méthodes permettant de déduire le mouvement des cellules du cerveau humain pendant le développement du fœtus en étudiant des adultes en bonne santé récemment décédés de causes naturelles.
“Chaque fois qu’une cellule se divise en deux cellules filles, il se produit par hasard une ou plusieurs nouvelles mutations, qui laissent une traînée de chapelure qui peut être lue par des chercheurs modernes. ADN a déclaré l’auteur principal Joseph Gleeson, MD, professeur de neurosciences à la faculté de médecine de l’UC San Diego et directeur de la recherche en neurosciences au Rady Children’s Institute for Genomic Medicine.
“En développant des méthodes pour lire ces mutations à travers le cerveau, nous sommes en mesure de révéler des informations clés sur la façon dont le cerveau humain se forme, en comparaison avec d’autres espèces.”
La structure du néocortex humain sous-tend des traits spécifiques à l’espèce et reflète des programmes de développement complexes. Nous avons cherché ici à reconstituer les processus qui se produisent au cours du développement précoce en échantillonnant des tissus humains adultes. Nous avons analysé des clones néocorticaux dans un cerveau humain post-mortem par le biais d’une évaluation complète du mosaïcisme somatique cérébral, agissant comme des enregistreurs de lignées neutres. Nous avons combiné l’échantillonnage de 25 emplacements anatomiques distincts avec un séquençage profond du génome entier chez un individu décédé neurotypique et avons confirmé les résultats avec cinq échantillons prélevés chez chacun de trois autres donneurs. Nous avons identifié 259 variantes en mosaïque de bonne foi à partir du cas index, puis nous avons déconvolué des organisations géographiques, de type cellulaire et de clade distinctes dans le cerveau et d’autres organes. Nous avons constaté que les clones dérivés après l’accumulation de 90-200 progéniteurs dans le cortex cérébral avaient tendance à respecter l’axe médian, bien avant les axes antérieur-postérieur ou entral-dorsal, ce qui représente une hiérarchie secondaire suivant la structuration globale des domaines du cerveau antérieur et postérieur. Les clones des cellules dérivées du néocorps étaient cohérents avec une double origine provenant des populations cellulaires dorsales et ventrales, comme chez les rongeurs, tandis que la lignée de la microglie semblait distincte des autres cellules cérébrales résidentes. Nos données fournissent une analyse complète de la mosaïque somatique du cerveau à travers le néocortex et démontrent les origines cellulaires et les modèles de distribution des progéniteurs dans le cerveau humain.
Bien qu’il existe 3 milliards de bases d’ADN – et plus de 30 trillions de cellules dans le corps humain – Gleeson et ses collègues ont concentré leurs efforts sur quelques centaines de mutations d’ADN qui sont probablement apparues au cours des premières divisions cellulaires après la fécondation de l’embryon ou pendant le développement précoce du cerveau. En suivant ces mutations dans le cerveau d’individus décédés, ils ont pu reconstituer le développement du cerveau humain pour la première fois.
Pour comprendre le type de cellules présentant ces mutations de fil d’Ariane, ils ont mis au point des méthodes permettant d’isoler chacun des principaux types de cellules du cerveau. Par exemple, en établissant le profil des mutations dans les neurones excitateurs par rapport aux neurones inhibiteurs, ils ont confirmé le soupçon de longue date selon lequel ces deux types de cellules sont générés dans différentes zones germinales du cerveau, puis se mélangent dans le cortex cérébral, la couche la plus externe de l’organe.
Cependant, ils ont également découvert que les mutations trouvées dans les côtés gauche et droit du cerveau étaient différentes l’une de l’autre, ce qui suggère que – au moins chez les humains – les deux cortex cérébraux sont générés dans des zones germinales différentes.Les hémisphères se séparent au cours du développement beaucoup plus tôt qu’on ne le pensait.
Les résultats ont des implications pour certaines maladies humaines, comme les épilepsies réfractaires, où les patients présentent des crises convulsives spontanées et nécessitent une intervention chirurgicale pour retirer un foyer épileptique du cerveau, a déclaré Martin W. Breuss, PhD, ancien chercheur du projet à UC San Diego et maintenant professeur adjoint à l’école de médecine de l’Université du Colorado.
Breuss est coauteur avec Xiaoxu Yang, PhD, chercheur postdoctoral et Johannes C. M. Schlachetzki, MD, scientifique de projet, tous deux à UC San Diego ; et Danny Antaki, PhD, ancien chercheur postdoctoral à UC San Diego, maintenant à Twist Biosciences.
“Selon les auteurs, cette étude résout le mystère de la raison pour laquelle ces foyers sont presque toujours limités à un seul hémisphère du cerveau. L’application de ces résultats à d’autres pathologies neurologiques pourrait aider les scientifiques à comprendre d’autres mystères du cerveau.”
Référence : “Somatic mosaicism reveals clonal distributions of neocortical development” par Martin W. Breuss, Xiaoxu Yang, Johannes C. M. Schlachetzki, Danny Antaki, Addison J. Lana, Xin Xu, Changuk Chung, Guoliang Chai, Valentina Stanley, Qiong Song, Traci F. Newmeyer, An Nguyen, Sydney O’Brien, Marten A. Hoeksema, Beibei Cao, Alexi Nott, Jennifer McEvoy-Venneri, Martina P. Pasillas, Scott T. Barton, Brett R. Copeland, Shareef Nahas, Lucitia Van Der Kraan, Yan Ding, NIMH Brain Somatic Mosaicism Network, Christopher K. Glass et Joseph G. Gleeson, 20 avril 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-04602-7
Les co-auteurs sont : Xin Xu, Changuk Chung, Guoliang Chai, Valentina Stanley, Qiong Song, Traci F. Newmeyer, An Nguyen, Beibei Cao, Jennifer McEvoy-Venneri et Brett R. Copeland, tous de l’UC San Diego et du Rady Children’s Institute for Genomic Medicine ; Addison J. Lana, Sydney O’Brien, Marten A. Hoeksema, Alexi Nott, Martina P. Pasilla, Scott T. Barton et Christopher K. Glass, tous à UC San Diego ; Shareef Nahas, Lucitia Van Der Kraan et Yan Ding, Rady Children’s Institute for Genomic Medicine et le Brain Somatic Mosaicism Network du NIMH.
Cette recherche a été financée, en partie, par le Howard Hughes Medical Institute, le National Institute of Mental Health (subventions MH108898, RO1 MH124890, R21 AG070462), le National Institute on Aging (subventions RF1 AGO6106-02, R01 AGO56511-02, R01 NS096170-04) et le UC San Diego IGM Genomics Center (S10 OD026929).
