Les mitochondries défectueuses – les “batteries” qui alimentent les cellules de notre corps – pourraient à l’avenir être réparées grâce à des techniques d’édition de gènes. Des scientifiques de l’université de Cambridge ont montré qu’il était possible de modifier le génome mitochondrial chez des souris vivantes, ouvrant ainsi la voie à de nouveaux traitements pour les troubles mitochondriaux incurables.
Nos cellules contiennent des mitochondries, qui fournissent l’énergie nécessaire à leur fonctionnement. Chacune de ces mitochondries contient une minuscule quantité de protéine mitochondriale. ADN MITOCHONDRIAL. L’ADN mitochondrial ne représente que 0,1 % du génome humain global et est transmis exclusivement de la mère à l’enfant.
Les défauts de notre ADN mitochondrial peuvent affecter le bon fonctionnement des mitochondries, ce qui entraîne des maladies mitochondriales, des affections graves et souvent mortelles qui touchent environ 1 personne sur 5 000. Ces maladies sont incurables et en grande partie impossibles à traiter.
“[Ceci]montre que, en principe, nous pouvons aller corriger les fautes d’orthographe dans l’ADN mitochondrial défectueux, produisant ainsi des mitochondries saines qui permettent aux cellules de fonctionner correctement.” – Pedro Silva-Pinheiro
Il y a généralement environ 1 000 copies d’ADN mitochondrial dans chaque cellule, et le pourcentage de celles-ci qui sont endommagées, ou mutées, déterminera si une personne souffrira ou non d’une maladie mitochondriale. En général, il faut que plus de 60 % des mitochondries d’une cellule soient défectueuses pour que la maladie apparaisse, et plus le nombre de mitochondries défectueuses est élevé, plus la maladie est grave. Si le pourcentage d’ADN défectueux pouvait être réduit, la maladie pourrait être traitée.
Une cellule qui contient un mélange d’ADN mitochondrial sain et défectueux est décrite comme “hétéroplasmique”. Si une cellule ne contient pas d’ADN mitochondrial sain, elle est “homoplasmique”.
En 2018, une équipe de l’unité de biologie mitochondriale MRC de l’Université de Cambridge a appliqué un traitement expérimental de thérapie génique chez la souris et a pu cibler et éliminer avec succès l’ADN mitochondrial endommagé dans les cellules hétéroplasmiques, permettant ainsi aux mitochondries avec un ADN sain de prendre leur place.
“Notre approche antérieure est très prometteuse et c’était la première fois que quelqu’un était capable de modifier l’ADN mitochondrial chez un animal vivant”, a expliqué le Dr Michal Minczuk. “Mais elle ne fonctionnait que dans les cellules dont l’ADN mitochondrial sain était suffisant pour se copier et remplacer les cellules défectueuses qui avaient été retirées. Cela ne fonctionnerait pas dans les cellules dont toutes les mitochondries avaient un ADN défectueux.”
Dans leur dernière avancée, publiée récemment dans Nature Communicationsle Dr Minczuk et ses collègues ont utilisé un outil biologique connu sous le nom d’éditeur de base mitochondrial pour modifier l’ADN mitochondrial de souris vivantes. Le traitement est administré dans la circulation sanguine de la souris à l’aide d’un virus modifié, qui est ensuite absorbé par ses cellules. L’outil recherche une séquence unique de paires de bases – des combinaisons des molécules A, C, G et T qui composent l’ADN. Il modifie ensuite la base de l’ADN – dans ce cas, il remplace un C par un T. Cela permettrait, en principe, à l’outil de corriger certaines “fautes d’orthographe” à l’origine du dysfonctionnement des mitochondries.
Il n’existe actuellement aucun modèle de souris approprié pour les maladies de l’ADN mitochondrial, les chercheurs ont donc utilisé des souris saines pour tester les éditeurs de bases mitochondriales. Cependant, cela montre qu’il est possible d’éditer les gènes de l’ADN mitochondrial chez un animal vivant.
Pedro Silva-Pinheiro, chercheur postdoctoral dans le laboratoire du Dr Minczuk et premier auteur de l’étude, a déclaré : “C’est la première fois que quelqu’un a pu changer les paires de bases de l’ADN dans les mitochondries d’un animal vivant. Cela montre qu’en principe, nous pouvons aller corriger les fautes d’orthographe dans l’ADN mitochondrial défectueux, produisant ainsi des mitochondries saines qui permettent aux cellules de fonctionner correctement.”
Une approche pionnière au Royaume-Uni, connue sous le nom de thérapie de remplacement mitochondrial – parfois appelée “FIV à trois” – permet de remplacer les mitochondries défectueuses d’une mère par celles d’un donneur sain. Cependant, cette technique est complexe, et même la FIV standard ne réussit que dans moins d’un cycle sur trois.
Le Dr Minczuk a ajouté : “Il y a clairement un long chemin à parcourir avant que notre travail puisse conduire à un traitement des maladies mitochondriales. Mais il montre qu’il existe un potentiel pour un traitement futur qui supprime la complexité de la thérapie de remplacement des mitochondries et permettrait de réparer les mitochondries défectueuses chez les enfants et les adultes.”
Référence : “In vivo mitochondrial base editing via adeno-associated viral delivery to mouse post-mitotic tissue” byPedro Silva-Pinheiro, Pavel A. Nash, Lindsey Van Haute, Christian D. Mutti, Keira Turner et Michal Minczuk, 8 février 2022, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-022-28358-w
La recherche a été financée par le Medical Research Council UK, la Fondation Champ et la Fondation Lily.
