Des chercheurs ont établi un lien entre l’augmentation du nombre de mutations chez les enfants et un taux plus élevé de mutations aléatoires dans les spermatozoïdes du père biologique, associées à la chimiothérapie ou à des défauts génétiques rares dans la réparation de l’ADN.
Les scientifiques ont établi un lien entre l’augmentation du nombre de mutations chez les enfants et un taux plus élevé de mutations aléatoires dans les spermatozoïdes du père biologique, associé à des défauts génétiques rares de DNA repair or chemotherapy.
New research has found that some rare cases of higher genetic mutation rates in children, known as hypermutation, could be linked to the father receiving certain chemotherapy treatments.
Researchers from the Wellcome Sanger Institute and their collaborators analyzed over 20,000 families’ genetic information and identified 12 children with between two to seven times more mutations than the general population. The team linked the majority of these to increased mutations in the sperm of the biological father.
The research, published today (May 11, 2022) in the journal Nature, shows that just under half of these fathers had been treated with certain types of chemotherapy earlier in life, which could be linked to the increased number of mutations in their sperm cells.
While these cases of hypermutation in children are rare, and in the vast majority of children will not lead to genetic disorders, hypermutation will increase the risk of a child having a rare genetic disorder. It is important to investigate this further due to the implications it has for patients who receive chemotherapy and want to have children in the future.
If further research confirms the impact of chemotherapy, patients could be offered the opportunity to freeze their sperm before treatment.
Genomes are copied with a very low error rate when they are passed from one generation to the next. Nevertheless, as the human genome contains three billion letters, random mutations in the sperm and the egg are inevitable and pass from the parent to the child. This means that typically every child has around 60 to 70 new mutations that their biological parents don’t have. These mutations are responsible for genetic variation along with many genetic diseases. Around 75 percent of these random mutations come from the father.[1]
La plupart des troubles génétiques ne se produisent que lorsque les deux copies d’un gène important sont endommagées, ce qui donne lieu à ce que l’on appelle une maladie récessive. Si une seule copie est endommagée, par exemple par une nouvelle mutation, la copie fonctionnelle restante du gène sera en mesure de prévenir la maladie. Toutefois, une minorité de troubles génétiques, appelés troubles dominants, surviennent lorsqu’une seule copie d’un gène est endommagée. Ce sont ces troubles dominants qui peuvent être causés par une seule mutation aléatoire.
L’un des principaux facteurs influençant le taux de mutation est l’âge des parents, les mutations augmentant de 1,3 mutations par an chez les pères et de 0,4 mutations par an chez les mères.[2] Si le nombre de mutations germinales est plus élevé, le risque que l’enfant naisse avec une maladie dominante est plus grand. Cependant, l’hypermutation chez les enfants ne signifie pas toujours qu’ils auront une maladie dominante.
Dans une nouvelle recherche, menée par le Wellcome Sanger Institute et ses collaborateurs, les scientifiques ont utilisé les données génétiques et les antécédents médicaux familiaux des bases de données existantes pour identifier les enfants qui présentaient des taux de mutation inhabituellement élevés, entre deux et sept fois supérieurs à la moyenne, afin d’en rechercher l’origine. L’équipe a analysé les données de plus de 20 000 familles britanniques ayant des enfants atteints de maladies génétiques présumées et participant aux projets Deciphering Developmental Disorders et 100 000 Genomes.
Ils ont constaté que les enfants atteints d’hypermutation étaient rares dans ces familles. Comme le nombre d’enfants présentant des hypermutations n’était que de 12 sur environ 20 000, ces taux de mutations accrus n’ont pas pu être causés par des expositions communes, comme le tabagisme, la pollution ou une variation génétique commune.
Pour huit de ces enfants, les mutations excessives ont pu être liées au sperme de leur père. Il a été possible d’étudier en détail sept de ces familles, où les mutations excessives provenaient du père biologique. Deux des pères présentaient des variantes génétiques récessives rares qui entravaient les mécanismes de réparation de l’ADN.
Les cinq autres hommes avaient tous été traités par chimiothérapie avant de concevoir un enfant. Trois de ces enfants présentaient un profil de mutations caractéristique d’une chimiothérapie utilisant des médicaments à base de platine et les pères des deux autres enfants avaient tous deux reçu une chimiothérapie avec des agents alkylants dérivés de la moutarde. Cependant, en reliant les données génétiques à des données de santé anonymes, il a été possible de montrer que la plupart des pères et toutes les mères qui avaient reçu une chimiothérapie avant de concevoir un enfant n’avaient pas d’enfants présentant un excès notable de mutations.
Cette étude illustre l’intérêt de relier les données génétiques nationales et les dossiers cliniques courants de manière sécurisée, anonyme et fiable, afin de fournir des informations uniques sur des questions inattendues mais importantes. Grâce aux efforts de Health Data Research UK et de ses partenaires, ces types d’analyses responsables de pertinence clinique potentielle seront plus faciles à réaliser à l’avenir.
Bien que la chimiothérapie soit l’un des traitements les plus efficaces contre le cancer, il est largement reconnu qu’elle peut avoir des effets secondaires perturbateurs et débilitants. Les cliniciens en tiennent compte lorsqu’ils prescrivent ce traitement.
S’il était démontré que ces types de chimiothérapie ont un impact sur le sperme de certains patients, cela pourrait avoir des implications cliniques sur les plans de traitement et la planification familiale. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour approfondir cette question avant de modifier le traitement du cancer chez l’homme. On ne sait pas actuellement pourquoi ces types deLes chimiothérapies semblent avoir un impact sur les spermatozoïdes plus que sur les ovules.
Le Dr Joanna Kaplanis, premier auteur et chercheur post-doctoral au Wellcome Sanger Institute, a déclaré : “L’hypermutation chez les enfants, où ils présentent entre deux et sept fois plus de mutations aléatoires que la population générale, est rare et ne peut donc pas être causée par des carcinogènes ou des expositions courantes. Notre recherche analyse plus de 20 000 familles et met en évidence de nouvelles causes de ces mutations, en les reliant à des mutations germinales dans le sperme du père et en identifiant une nouvelle signature mutationnelle. Comprendre l’impact de ces mutations germinales dans le sperme pourrait nous aider à découvrir pourquoi certaines personnes sont plus susceptibles d’avoir des enfants présentant ces taux élevés de mutations aléatoires, et aider à se protéger contre celles-ci si elles provoquent des maladies.”
John Danesh, directeur de HDR UK Cambridge, qui a soutenu la recherche, a déclaré : “L’hypermutation chez les enfants est un phénomène peu commun mais important qui augmente le risque de maladies génétiques bouleversant la vie. En rassemblant des données génétiques à grande échelle et en les reliant à des données cliniques de routine comme les dossiers hospitaliers des parents, l’équipe a identifié de nouveaux facteurs de risque qui pourraient influencer les décisions futures en matière de soins de santé. Ce travail démontre de manière élégante comment les travaux du programme Understanding the Causes of Disease de Health Data Research UK aident à relier les données génétiques et les dossiers cliniques à l’échelle nationale de manière sécurisée, anonymisée et fiable, ce qui permet d’obtenir des informations uniques sur des questions imprévues, mais importantes.”
Sir Mark Caulfield, de l’Université Queen Mary de Londres, et ancien scientifique en chef de Genomics England, a déclaré : “Ces résultats n’ont été possibles que grâce à l’accès à des génomes entiers et à des données de dossiers médicaux liés sur les membres de la famille dans le cadre du projet 100 000 génomes. Ces résultats pourraient vraiment aider les personnes atteintes de cancer à envisager la planification familiale.”
Le professeur Matthew Hurles, auteur principal et responsable de la génétique humaine au Wellcome Sanger Institute, a déclaré : “La chimiothérapie est un traitement incroyablement efficace pour de nombreux cancers, mais elle peut malheureusement avoir des effets secondaires dommageables. Notre recherche a trouvé un lien plausible entre deux types de chimiothérapie et leur impact sur le sperme chez un très petit nombre d’hommes. Ces résultats nécessitent d’autres études systématiques pour déterminer s’il existe un lien de causalité entre la chimiothérapie et les mutations du sperme, et s’il est possible d’identifier les personnes à risque avant le traitement afin qu’elles puissent prendre des mesures de planification familiale, comme la congélation de leur sperme avant le traitement. Je tiens également à remercier les familles qui ont fait don de leurs informations génétiques et de santé pour rendre cette recherche possible.”
Référence : “Influences génétiques et chimiothérapeutiques sur l’hypermutation germinale” 11 mai 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-04712-2
Notes
- ” Propriétés et taux de mutations germinales chez l’homme ” par Catarina D. Campbell et Evan E. Eichler, 17 mai 2013, Trends In Genetics.
DOI : 10.1016/j.tig.2013.04.005 - ” Prévalence et architecture des mutations de novo dans les troubles du développement ” par Deciphering Developmental Disorders Study, 25 janvier 2017, Nature.
DOI : 10.1038/nature21062
