La maladie d’Alzheimer ne dispose actuellement d’aucun traitement curatif ou efficace. Une étude récente tente de combler les lacunes dans notre compréhension de la manière dont cette maladie neurodégénérative progressive se développe dans le cerveau. Selon une étude de l’université Flinders, une protéine appelée tau, un facteur critique dans le développement de la maladie d’Alzheimer, passe d’un état normal à un état pathologique. La recherche montre également comment cette découverte pourrait déboucher sur une cible thérapeutique.
Publiées dans la revue Science Advances, les conclusions de l’équipe donnent l’espoir d’empêcher le processus de transformation de la protéine tau de se produire, ce qui permettrait de maintenir la protéine tau dans un état sain et d’éviter les effets toxiques sur les cellules du cerveau.
“Aux côtés d’un petit peptide appelé amyloïde-bêta, la protéine tau est un facteur central de la maladie d’Alzheimer. La protéine tau est nécessaire pour les effets toxiques sur les cellules du cerveau qui entraînent ensuite une altération de la fonction de mémoire”, explique l’auteur principal de l’étude, le Dr Arne Ittner, chercheur principal en neurosciences au Flinders Health and Medical Research Institute.
Au cours du développement de la maladie d’Alzheimer, la protéine tau s’accumule en dépôts à l’intérieur des cellules du cerveau. Au cours de ce processus, la protéine tau est fortement modifiée, avec divers dépôts constitués de tau portant de multiples petits changements à de nombreuses positions différentes dans la molécule de tau.
Bien que ces modifications de la protéine tau soient connues des neuropathologistes depuis des décennies, la manière dont la protéine tau parvient à ce stade de modification multiple n’était pas claire. La nouvelle étude a résolu une partie de ce mystère et fournit un nouveau mécanisme pour expliquer comment la protéine tau se modifie progressivement.
L’étude visait à déterminer si un changement à un endroit spécifique de la protéine tau faciliterait la modification d’un autre endroit. L’équipe s’est concentrée sur la relation entre la protéine tau et les protéines kinases, qui sont des enzymes qui introduisent des changements dans la protéine tau.
“Habituellement, les protéines kinases ciblent des points spécifiques, appelés sites de phosphorylation, dans la protéine tau et d’autres protéines, et n’introduisent des changements qu’à ces points spécifiques”, explique l’auteur principal de l’étude, le Dr Kristie Stefanoska, chercheur en démence à l’Université Flinders.
“Cependant, nous soupçonnions que certaines de ces enzymes étaient capables de cibler plusieurs points de la protéine tau et qu’elles le feraient encore plus efficacement si la protéine tau était déjà modifiée en un point au départ.
Les chercheurs ont mené une vaste expérience comprenant jusqu’à 20 modifications différentes de la protéine tau et 12 enzymes, en se concentrant sur le type de modification le plus abondant observé dans la protéine tau des cerveaux des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Bien que l’étude ait découvert qu’une modification de la protéine tau facilite l’introduction d’une autre modification, elle a également permis d’identifier des “sites maîtres” dans la protéine tau, à savoir des points spécifiques qui régissent les modifications ultérieures de la plupart des autres sites.
“En modifiant ces sites maîtres, nous avons été en mesure d’entraîner la modification de plusieurs autres sites dans la protéine tau, ce qui a conduit à un état similaire à celui observé dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer”, explique le Dr Ittner.
La prochaine étape pour l’équipe était de voir si les sites maîtres pouvaient être ciblés pour réduire les propriétés toxiques de la protéine tau dans la maladie d’Alzheimer, dans le but d’améliorer la fonction de mémoire.
L’étude actuelle a utilisé des souris qui ont à la fois de l’amyloïde et du tau et qui ont développé des symptômes semblables à ceux de la maladie d’Alzheimer, y compris des déficits de mémoire. Les chercheurs ont constaté que les souris ne développaient pas de déficits de mémoire lorsqu’elles avaient une version de tau dépourvue de l’un des sites maîtres identifiés, par rapport aux souris qui avaient la version habituelle de tau.
L’équipe va maintenant étudier comment ses résultats peuvent être traduits en un traitement.
“Nous avons montré que ce nouveau concept a un potentiel thérapeutique, mais des travaux futurs sont nécessaires pour comprendre le rôle de ces sites maîtres dans la santé et la maladie”, déclare le Dr Stefanoska.
“La modification de la protéine Tau dans la maladie d’Alzheimer est un processus compliqué. Notre étude est la première à établir un lien entre une modification initiale de la tau et une modification multisite le long de la protéine entière.”
Selon les auteurs, ce nouveau mécanisme et les sites maîtres en son centre pourraient s’appliquer à toute une série de troubles neurologiques dans lesquels la protéine tau est impliquée, notamment la maladie de Parkinson, les lésions cérébrales chroniques induites par les commotions cérébrales et les accidents vasculaires cérébraux.
“Le ralentissement des changements au niveau des sites maîtres de la protéine tau dans ces maladies pourrait freiner la toxicité de la protéine tau et la démence”, déclare le Dr Ittner.
“Ce nouveau mécanisme nous aide à comprendre pourquoi les modifications de la protéine tau sont si importantes dans la maladie d’Alzheimer. Cela aidera les chercheurs et les cliniciens à concevoir des moyens pour un diagnostic meilleur et plus précoce.”
