Dans un atlas sans précédent, les chercheurs commencent à cartographier comment les gènes sont activés ou désactivés dans différentes cellules, une étape vers une meilleure compréhension des liens entre la génétique et la maladie.
Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont produit un atlas de la chromatine unicellulaire pour le génome humain. La chromatine est un complexe de ADN et la protéine trouvée dans les cellules eucaryotes ; des régions de la chromatine au niveau des éléments régulateurs des gènes clés apparaissent dans des configurations ouvertes au sein de certains noyaux cellulaires. Délimiter avec précision ces régions de chromatine accessibles dans des cellules de différents types de tissus humains serait une étape majeure vers la compréhension du rôle des éléments régulateurs des gènes (ADN non codant) dans la santé ou la maladie humaine.
Les résultats sont publiés en ligne dans le numéro du 12 novembre 2021 de Cellule.
Pour les scientifiques, le génome humain, communément appelé « livre de la vie », est en grande partie non écrit. Ou du moins non lu. Alors que la science a notoirement attribué un nombre (approximatif) à tous les gènes codant pour les protéines nécessaires à la construction d’un être humain, environ 20 000+, cette estimation ne commence pas vraiment à expliquer comment fonctionne exactement le processus de construction ou, dans le cas d’une maladie. , ça peut mal tourner.
“Le génome humain a été séquencé il y a 20 ans, mais interpréter le sens de ce livre de la vie continue d’être difficile”, a déclaré Bing Ren, PhD, directeur du Center for Epigenomics, professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego School of Médecine et membre du Ludwig Institute for Cancer Research de l’UC San Diego.
« Une des principales raisons est que la majorité de la séquence d’ADN humain, plus de 98 %, ne code pas pour les protéines, et nous n’avons pas encore de livre de code génétique pour déverrouiller les informations contenues dans ces séquences. »
En d’autres termes, c’est un peu comme connaître les titres des chapitres mais avec le reste des pages encore vierges.
Les efforts pour remplir les blancs sont largement pris en compte dans un effort international en cours appelé le Encyclopédie des éléments d’ADN (ENCODE), et inclure le travail de Ren et de ses collègues. En particulier, ils ont étudié le rôle et la fonction de la chromatine, un complexe d’ADN et de protéines qui forment les chromosomes dans les noyaux des cellules eucaryotes.
L’ADN porte les instructions génétiques de la cellule. Les principales protéines de la chromatine, appelées histones, aident à emballer étroitement l’ADN sous une forme compacte qui s’intègre dans le noyau cellulaire. (Il y a environ six pieds d’ADN niché dans chaque noyau cellulaire et environ 10 milliards de kilomètres dans chaque corps humain.) Les changements dans la façon dont la chromatine regroupe l’ADN sont associés à la réplication de l’ADN et à l’expression des gènes.
Après avoir travaillé avec des souris, Ren et ses collaborateurs ont tourné leur attention vers un atlas unicellulaire de la chromatine dans le génome humain.
Ils ont appliqué des tests à plus de 600 000 cellules humaines échantillonnées à partir de 30 types de tissus humains adultes provenant de plusieurs donneurs, puis ont intégré ces informations avec des données similaires provenant de 15 types de tissus fœtaux pour révéler l’état de la chromatine à environ 1,2 million d’éléments candidats cis-régulateurs dans 222 distincts. types cellulaires.
« L’un des défis initiaux était d’identifier les meilleures conditions expérimentales pour un ensemble aussi diversifié de types d’échantillons, en particulier compte tenu de la composition unique et de la sensibilité à l’homogénéisation de chaque tissu », a déclaré le co-auteur de l’étude Sebastian Preissl, PhD, directeur associé de Single Cell Genomics à UC San Diego Center for Epigenomics, un centre de recherche collaboratif qui a effectué les tests.
Les éléments cis-régulateurs sont des régions d’ADN non codant qui régulent la transcription (en copiant un segment d’ADN dans ARN) des gènes voisins. La transcription est le processus essentiel qui convertit l’information génétique en action.
« Des études menées au cours de la dernière décennie ont établi que les variations de séquence dans l’ADN non codant sont un facteur clé des traits et des maladies multigéniques dans les populations humaines, telles que le diabète, Alzheimer« maladie et maladies auto-immunes », a déclaré le co-auteur de l’étude Kyle J. Gaulton, PhD, professeur adjoint au département de pédiatrie de la faculté de médecine de l’UC San Diego.
« Un nouveau paradigme qui aide à expliquer comment ces variantes non codantes contribuent aux maladies postule que ces altérations de séquence perturbent la fonction des éléments régulateurs de la transcription et conduisent à un dérèglement de l’expression des gènes dans les types cellulaires pertinents pour la maladie, tels que les neurones, les cellules immunitaires ou les cellules épithéliales. a déclaré le co-premier auteur Kai Zhang, PhD, chercheur postdoctoral au Département de médecine cellulaire et moléculaire. “Cependant, un obstacle majeur au déverrouillage de la fonction des variantes de risque non codantes est le manque de cartes spécifiques au type de cellule des éléments régulateurs de la transcription dans le génome humain.”
Ren a déclaré que les nouvelles découvertes identifient les types cellulaires pertinents pour les traits de la maladie pour 240 traits et maladies multigéniques, et annotent le risque de variantes non codantes.
« Nous pensons que cette ressource facilitera grandement l’étude des mécanismes d’un large éventail de maladies humaines pendant de nombreuses années à venir. »
Preissl a déclaré que l’atlas de la chromatine permettra également à la communauté scientifique de démêler les différences spécifiques à l’environnement tissulaire des types de cellules qui résident dans plusieurs tissus, tels que les fibroblastes, les cellules immunitaires ou les cellules endothéliales.
Référence : « Un atlas unicellulaire de l’accessibilité de la chromatine dans le génome humain » par Kai Zhang, James D. Hocker, Michael Miller, Xiaomeng Hou, Joshua Chiou, Olivier B. Poirion, Yunjiang Qiu, Yang E. Li, Kyle J. Gaulton, Allen Wang, Sebastian Preissl et Bing Ren, 12 novembre 2021, Cellule.
DOI : 10.1016/j.cell.2021.10.024
Les co-auteurs incluent : James D. Hocker et Yang E. Li, Ludwig Institute for Cancer Research et UC San Diego ; Michael Miller, Hiaomeng Hou, Joshua Chiou, Olivier B. Poirion et Allen Wang, tous à l’UC San Diego ; et Yunjiang Qiu, Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, La Jolla.
Le financement de cette recherche est venu, en partie, du Ludwig Institute for Cancer Research, du National Human Genome Research Institute (GRANT 3U54HG006997-04S2), de la Foundation for the National Institutes of Health (AMP T2D RFP14), du Ruth L. Kirschstein Institutional National Prix de la recherche scientifique de l’Institut national des sciences médicales générales (T32 GM008666).
