Des ingénieurs mettent au point une méthode d’administration simple qui améliore un traitement anticancéreux prometteur.
L’un des traitements de pointe contre le cancer qui passionne aujourd’hui les chercheurs consiste à collecter et à reprogrammer les lymphocytes T d’un patient – un ensemble spécial de cellules immunitaires – puis à les réintégrer dans l’organisme, prêts à détecter et à détruire les cellules cancéreuses. Bien qu’efficace pour les cancers du sang répandus comme la leucémie, cette méthode réussit rarement à traiter les tumeurs solides.
Aujourd’hui, les ingénieurs de l’université de Stanford ont mis au point une méthode d’administration qui renforce le “pouvoir d’attaque” des cellules immunitaires modifiées, appelées cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR). Les chercheurs ajoutent des cellules CAR-T et des protéines de signalisation spécialisées à un hydrogel – un gel rempli d’eau qui a des caractéristiques communes avec les tissus biologiques – et injectent la substance à côté d’une tumeur. Ce gel fournit un environnement temporaire à l’intérieur du corps où les cellules immunitaires se multiplient et s’activent pour se préparer à combattre les cellules cancéreuses, selon une nouvelle étude publiée aujourd’hui (8 avril 2022) dans Science Advances. Le gel agit comme un stylo de retenue qui pompe les cellules CAR-T activées pour attaquer continuellement la tumeur au fil du temps.
Comme le montre cette démonstration, l’hydrogel peut être facilement injecté par une aiguille et se cicatrise rapidement après l’injection pour former un gel solide. L’aiguille sur cette image est une aiguille de calibre 21, une taille pertinente pour l’injection humaine. Crédit : Abigail K. Grosskopf
“Une grande partie du domaine des cellules CAR-T se concentre sur la façon de fabriquer de meilleures cellules elles-mêmes, mais on s’intéresse beaucoup moins à la façon de rendre les cellules plus efficaces une fois dans le corps”, a déclaré Eric Appel, professeur adjoint de science et d’ingénierie des matériaux à Stanford et auteur principal de l’article. “Ce que nous faisons est donc totalement complémentaire de tous les efforts déployés pour améliorer les cellules.”
Gélifié ensemble
À l’heure actuelle, les perfusions intraveineuses (IV) constituent le principal mode d’administration des cellules CAR-T. Les cellules pénètrent dans le sang par l’intermédiaire d’un cathéter. Avec cette méthode, les cellules pénètrent dans la circulation sanguine et traversent tout le corps. Mais cette approche n’est pas idéale pour traiter les tumeurs solides, qui sont souvent denses, se trouvent dans des endroits spécifiques et ont des défenses pour se cacher et repousser les cellules immunitaires.
“C’est un peu comme un territoire de bataille rempli de choses terribles qui essaient de combattre ces cellules T”, a déclaré Abigail Grosskopf, candidate au doctorat en génie chimique et auteur principal de l’étude. “Les cellules CAR-T ont donc du mal à s’infiltrer pour attaquer cette tumeur”.
Pour activer les cellules CAR-T de manière suffisamment forte pour éradiquer une tumeur, les cellules doivent subir une exposition prolongée à une forte concentration de protéines de signalisation spécialisées. Appelées cytokines, ces protéines indiquent aux cellules immunitaires modifiées qu’elles doivent se répliquer rapidement et se préparer à détruire la tumeur. Cependant, si elles étaient administrées par voie systémique au moyen d’une perfusion, la quantité de cytokines nécessaire pour lancer une attaque efficace serait toxique pour les autres parties du corps.
Au lieu de cela, Mme Grosskopf et ses collègues ont créé un gel qui peut héberger temporairement des cytokines et des cellules CAR-T près de la tumeur. Les cellules immunitaires se développent et prolifèrent à cet endroit, à l’intérieur du corps, et sont libérées en permanence pour bombarder la croissance cancéreuse.
Le gel est composé d’eau et de deux ingrédients : un polymère à base de cellulose, un matériau présent dans les plantes, et des nanoparticules biodégradables. Une fois combinés, les deux composants se lient comme du Velcro moléculaire – ils veulent rester ensemble mais peuvent facilement être séparés.
“Ce matériau peut être injecté par de petites aiguilles”, a déclaré Grosskopf. “Pourtant, après avoir été injecté, le ‘Velcro’ se retrouve et se reforme en une structure de gel robuste”.
La configuration en forme de maille du gel est tissée de manière suffisamment serrée pour empêcher les minuscules cytokines de s’échapper. En même temps, les connexions de la structure sont suffisamment faibles pour que les cellules CAR-T puissent les rompre et se libérer lorsqu’elles sont prêtes à détruire les cellules cancéreuses.
Traiter les tumeurs chez les souris
Après avoir déterminé la meilleure formule de gel pour administrer le traitement contre le cancer, l’équipe de recherche a mis sa méthode à l’épreuve sur des souris atteintes de tumeurs.
Grosskopf a constaté que tous les animaux expérimentaux auxquels on avait injecté un gel contenant à la fois des cellules CAR-T et des cytokines étaient débarrassés de leur cancer au bout de 12 jours. Elle et ses collègues ont également essayé d’administrer uniquement des cellules CAR-T dans le gel, mais les tumeurs ont disparu plus lentement ou pas du tout chez certaines souris. Les traitements administrés par perfusion ou dans une solution saline plutôt que dans le gel ont été encore moins efficaces sur les tumeurs.
De plus, le gel n’a pas induit d’effets indésirables.réactions inflammatoires chez les souris, et il s’est entièrement dégradé dans le corps en quelques semaines.
L’équipe a également essayé d’injecter le traitement en gel plus loin de la tumeur – sur le côté opposé du corps de la souris par rapport à la croissance cancéreuse. À la grande surprise de tous, toutes les tumeurs des animaux ont quand même disparu, mais cela a pris environ deux fois plus de temps que lorsque le traitement était ajouté près de la tumeur.
“Ce que nous avons évalué, c’est principalement les tumeurs que l’on peut injecter à côté. Mais nous ne pouvons malheureusement pas encore atteindre tous les tissus du corps”, a déclaré M. Appel. “Cette capacité à injecter loin des tumeurs ouvre vraiment la porte à un traitement possible de n’importe quel nombre de tumeurs solides.”
Appel indique que la prochaine série d’expériences de son laboratoire permettra d’explorer davantage la capacité de la méthode d’administration du gel à traiter des tumeurs éloignées.
Dans l’ensemble, cette recherche propose un moyen simple et efficace d’améliorer un traitement prometteur du cancer.
“Je pense qu’un grand avantage de nos gels est leur facilité de fabrication : Vous mélangez deux choses, et vous les injectez”, a déclaré Grosskopf. “Nous devons faire plus de travail préclinique, mais je pense que c’est très prometteur”.
Référence : “La livraison de cellules CAR-T dans une niche d’hydrogel stimulatoire injectable transitoire améliore le traitement des tumeurs solides” 8 avril 2022, Science Advances.
DOI : 10.1126/sciadv.abn8264
Les autres co-auteurs de Stanford sont les étudiants diplômés Louai Labanieh, Gillie A. Roth, Carolyn K. Jons, John H. Klich, Jerry Yan et Ben S. Ou ; les chercheurs postdoctoraux Dorota D. Klysz, Santiago Correa et Andrea I. d’Aquino ; les anciens étudiants diplômés Peng Xu, Omokolade Adebowale, Emily C. Gale et Caitlin L. Maikawa ; Ovijit Chaudhuri, professeur associé de génie mécanique ; Jennifer R. Cochran, titulaire de la chaire Shriram du département de bio-ingénierie ; et Crystal L. Mackall, titulaire de la chaire de pédiatrie et de médecine interne de la famille Ernest et Amelia Gallo. Appel est également membre de Stanford Bio-X, de l’Institut cardiovasculaire, de l’Institut de recherche sur la santé maternelle et infantile et de l’Institut des neurosciences Wu Tsai, et membre de l’Institut Woods de Stanford pour l’environnement et de Stanford ChEM-H. Chaudhuri est également membre de Stanford Bio-X et de l’Institut cardiovasculaire, et affilié à Stanford ChEM-H. Cochran est également membre de Stanford Bio-X, de l’Institut de recherche sur la santé maternelle et infantile, de l’Institut du cancer de Stanford et de l’Institut des neurosciences Wu Tsai, et affilié à Stanford ChEM-H. Mackall est également membre de Stanford Bio-X, de l’Institut de recherche sur la santé maternelle et infantile et de l’Institut du cancer de Stanford.
Cette recherche a été financée par le Center for Human Systems Immunology avec la Fondation Bill et Melinda Gates, l’American Cancer Society, les bourses de recherche pour diplômés de la National Science Foundation, une bourse d’études supérieures de Stanford en sciences et en ingénierie, une bourse Siebel, le National Cancer Institute des National Institutes of Health, une bourse d’études supérieures du CRSNG, une bourse d’études supérieures Bio-X Bowes de Stanford, le NIH Cell and Molecular Biology Training Program, une bourse Eastman Kodak, le programme Schmidt Science Fellows, en partenariat avec le Rhodes Trust, et une subvention F31 des National Institutes of Health.
