Utiliser des principes évolutifs pour prévenir la résistance aux antibiotiques

Pathogène humain Pseudomonas aeruginosa et trois antibiotiques

Une bonne plaque de gélose utilisant le pathogène humain Pseudomonas aeruginosa (vert) plus trois antibiotiques (étiquetés A, B et C). Crédit : Roderich Roemhild

Comprendre les taux d’opposition et la résistance croisée peut améliorer la force des protocoles de traitement antiseptique séquentiel.

Une thérapie séquentielle utilisant des antibiotiques similaires mais modifiés fréquemment est un moyen efficace de tuer les bactéries et de prévenir le niveau de résistance aux médicaments, selon une étude publiée dans eLife.

Les résultats remettent en question une présomption générale selon laquelle l’utilisation d’antibiotiques comparables favorise la résistance croisée aux médicaments et démontrent que les remèdes disponibles pourraient offrir des plans de traitement inexplorés et très puissants.

“Nous sommes dans un problème d’antibiotiques, où la surutilisation associée aux antibiotiques entraîne une amélioration de la résistance aux antibiotiques et certaines infections sont devenues difficiles et même difficiles à traiter”, déclare le premier auteur Aditi Batra, étudiant diplômé à l’Utmost Planck Institute concernant Biologie évolutive ainsi que l’Université de Kiel, en Allemagne. «C’est peut-être la capacité des agents pathogènes à évoluer et à s’adapter aux médicaments qui sous-tendra cette opposition, mais le concept évolutif prédit que cette version est difficile une fois que l’environnement change rapidement. Nous voulions vérifier si nous pouvions utiliser un traitement antibiotique continu afin de ralentir l’avancée des agents pathogènes humains et limiter la résistance aux médicaments. ”

L’équipe a utilisé des bactéries appelées Pseudomonas aeruginosa ( P. aeruginosa ), ce qui pourrait provoquer une pneumonie ainsi que d’autres infections chez les êtres humains. Ils ont testé 3 séquences différentes associées à des antibiotiques dans des conditions de laboratoire et ont évalué leur efficacité à tuer diverses sous-populations de cellules bactériennes avancées. 2 ensembles de remèdes appartenaient à une série de médicaments appelés -lactames, qui ont un composant structurel typique – une bande de ß-lactames. L’autre ensemble de remèdes fonctionnait tous simplement par des mécanismes différents.

Au grand choc de l’équipe, le traitement avec les deux remèdes à base de ß-lactame était meilleur pour tuer les populations microbiennes que quelques-uns des antibiotiques non apparentés. De plus, la commutation rapide entre les antibiotiques individuels a créé une bien meilleure extinction associée aux populations bactériennes par rapport au moment où la commutation entre les antibiotiques était lente. Cela suggère que la commutation rapide entre les remèdes a limité la capacité de la bactérie à s’adapter aux médicaments particuliers. Compte tenu de ce résultat imprévu, le groupe a exploré les systèmes à l’origine de cette contrainte évolutive particulière.

Ils ont étudié les changements particuliers dans le développement, les profils de résistance ainsi que les séquences entières du génome de la P. aeruginosa populations ayant reçu la série la plus puissante de remèdes -lactamines, qui combinaient la carbénicilline, le doripénem et la cefsulodine. Ils ont noté que chaque fois que les séquences avaient été inversées rapidement, la croissance microbienne au cours d’un traitement au doripénème était réduite par rapport aux deux autres antibiotiques, démontrant que la résistance à ce médicament peut apparaître plus progressivement.

Ils ont également cherché à savoir si les modifications physiologiques dues au traitement médicamenteux rendaient la bactérie particulière résistante ou encore plus sensible aux autres médicaments de la séquence. Ces personnes ont découvert que le développement naturel de la résistance était beaucoup plus faible pour le doripénème que pour les 2 autres médicaments. Il y avait en outre moins de résistance croisée envers ce médicament que les deux antibiotiques supplémentaires. L’absence de résistance croisée pourrait indiquer la présence d’une prétendue sensibilité collatérale ; ce qui signifie que le matériel cellulaire mutant, devenu résistant à un médicament, maintient au moins des degrés ancestraux de susceptibilité contre le 2e médicament. La conscience collatérale est connue pour être importante pour l’efficacité d’un traitement continu.

“Bien que des traitements séquentiels avec des remèdes similaires aient dû accélérer l’évolution du niveau de résistance, nous avons découvert que ce n’est pas le cas si la résistance à l’un des remèdes ne peut pas émerger rapidement, et si les remèdes montrent une conscience collatérale l’un de l’autre”, déclare auteur principal Hinrich Schulenburg, membre du Max Planck Start for Evolutionary Le domaine de la biologie et professeur à l’Université de Kiel. « Il est ironique que le profil de résistance croisée différentiel des médicaments ß-lactamines ait été un facteur principal de la force du traitement, même s’il est généralement utilisé pour rejeter un traitement qui utilisera exclusivement ces types de médicaments. Notre recherche montre que les taux d’opposition spontanée des antibiotiques élémentaires pourraient être utilisés comme théorie directrice pour les remèdes séquentiels et pourraient améliorer la force des méthodes séquentielles. ”

Cette étude particulière a été publiée dans le cadre de « Médicaments évolutifs : un numéro spécial » via eLife. Pour consulter le numéro spécial en question, rendez-vous sur https://elifesciences.org/collections/8d9426aa/evolutionary-medicine-a-special-issue .

Point de référence : « Haute puissance associée à une thérapie séquentielle avec uniquement des antibiotiques ß-lactamines » par Aditi Batra, Roderich Roemhild, Emilie Rousseau, Sören Franzenburg, Stefan Niemann plus Hinrich Schulenburg, vingt-huit juillet 2021, eLife .
DOI : 10. 7554 / eLife. 68876

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