Une étude montre que la toxine du microbe de l’anthrax affecte la douleur chez les souris.
L’anthrax a une réputation effrayante. Largement connu pour causer de graves infections pulmonaires chez l’homme et des lésions cutanées inesthétiques, bien qu’indolores, chez le bétail et l’homme, l’anthrax est un virus qui a une réputation effrayante. anthrax a même été utilisée comme une arme de terreur.
Les résultats d’une nouvelle étude suggèrent que le redoutable microbe a également un potentiel bénéfique inattendu – l’une de ses toxines peut faire taire plusieurs types de douleur chez les animaux.
La recherche révèle que cette toxine spécifique de l’anthrax agit en modifiant la signalisation dans les neurones sensibles à la douleur et, lorsqu’elle est délivrée de manière ciblée dans les neurones du système nerveux central et périphérique, elle peut soulager les animaux en détresse.
Les travaux, menés par des enquêteurs de la Harvard Medical School en collaboration avec des scientifiques de l’industrie et des chercheurs d’autres institutions, sont publiés le 20 décembre dans la revue Nature Neuroscience.
En outre, l’équipe a combiné des parties de la toxine de l’anthrax avec différents types de chargements moléculaires et les a délivrés aux neurones sensibles à la douleur. Cette technique peut être utilisée pour concevoir de nouveaux traitements de la douleur ciblés avec précision, qui agissent sur les récepteurs de la douleur mais sans les effets systémiques généralisés des médicaments antidouleur actuels, tels que les opioïdes.
“Cette plateforme moléculaire qui utilise une toxine bactérienne pour délivrer des substances dans les neurones et moduler leur fonction représente une nouvelle façon de cibler les neurones médiateurs de la douleur”, a déclaré le chercheur principal de l’étude, Isaac Chiu, professeur associé d’immunologie à l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School.
La nécessité d’élargir l’arsenal thérapeutique actuel pour le traitement de la douleur reste aiguë, selon les chercheurs. Les opioïdes restent les médicaments les plus efficaces contre la douleur, mais ils ont des effets secondaires dangereux – notamment leur capacité à reconnecter le système de récompense du cerveau, ce qui les rend très dépendants, et leur propension à supprimer la respiration, ce qui peut être fatal.
“Il existe toujours un grand besoin clinique de développer des thérapies non opioïdes contre la douleur qui ne créent pas de dépendance mais qui sont efficaces pour faire taire la douleur”, a déclaré la première auteure de l’étude, Nicole Yang, chargée de recherche en immunologie au laboratoire Chiu. “Nos expériences montrent qu’une stratégie, du moins expérimentale, pourrait être de cibler spécifiquement les neurones de la douleur en utilisant cette toxine bactérienne.”
Les chercheurs précisent toutefois que, pour l’instant, cette approche reste purement expérimentale et doit encore être testée et affinée dans le cadre d’autres études animales et, éventuellement, chez l’homme.
Prêt à se connecter
Les chercheurs du laboratoire de Chiu s’intéressent depuis longtemps à l’étude de la relation entre le cerveau et le corps. interaction entre les microbes et les systèmes nerveux et immunitaire. Des travaux antérieurs dirigés par Chiu ont démontré que d’autres maladies bactéries peuvent également interagir avec les neurones et modifier leur signalisation pour amplifier la douleur. Pourtant, seule une poignée d’études ont jusqu’à présent cherché à savoir si certains microbes pouvaient minimiser ou bloquer la douleur. C’est ce que Chiu et Yang ont entrepris de faire.
Pour l’étude actuelle, ils ont commencé par essayer de déterminer comment les neurones sensibles à la douleur peuvent être différents des autres neurones du corps humain. Pour ce faire, ils se sont d’abord tournés vers les données d’expression génétique. L’une des choses qui a attiré leur attention : Les fibres de la douleur possédaient des récepteurs pour les toxines de l’anthrax, alors que les autres types de neurones n’en possédaient pas. En d’autres termes, les fibres de la douleur étaient structurellement prêtes à interagir avec la bactérie de l’anthrax. Ils se sont demandés pourquoi.
La recherche récemment publiée apporte un éclairage sur cette question.
Les résultats démontrent que l’atténuation de la douleur se produit lorsque les neurones sensoriels des ganglions de la racine dorsale, des nerfs qui relaient les signaux de douleur à la moelle épinière, se connectent à deux protéines spécifiques fabriquées par la bactérie de l’anthrax elle-même. Les expériences ont révélé que cela se produit lorsque l’une des protéines bactériennes, l’antigène protecteur (PA), se lie aux récepteurs des cellules nerveuses ; elle forme un pore qui sert de passerelle pour que deux autres protéines bactériennes, le facteur d’œdème (EF) et le facteur létal (LF), soient transportées dans la cellule nerveuse. La recherche a également démontré que PA et EF, connus collectivement sous le nom de toxine d’œdème, modifient la signalisation à l’intérieur des cellules nerveuses, réduisant ainsi la douleur au silence.
Utiliser les bizarreries de l’évolution microbienne pour de nouvelles thérapies
Dans une série d’expériences, les chercheurs ont découvert que la toxine de l’anthrax modifiait la signalisation des cellules nerveuses humaines dans des plats, et qu’elle le faisait également chez les animaux vivants.
L’injection de la toxine dans la partie inférieure de la colonne vertébrale de souris a produit de puissants effets de blocage de la douleur, empêchant les animaux de ressentir des températures élevées et des effets mécaniques.stimulations. Il est important de noter que les autres signes vitaux des animaux, tels que le rythme cardiaque, la température corporelle et la coordination motrice, n’ont pas été affectés – une observation qui souligne que cette technique est très sélective et précise pour cibler les fibres de la douleur et bloquer la douleur sans effets systémiques généralisés.
En outre, l’injection de toxine anthrax à des souris a atténué les symptômes de deux autres types de douleur : la douleur causée par l’inflammation et la douleur causée par les lésions des cellules nerveuses, souvent observées à la suite d’une blessure traumatique et de certaines infections virales comme l’herpès zoster, ou le zona, ou comme une complication du diabète et du traitement du cancer.
De plus, les chercheurs ont observé qu’au fur et à mesure que la douleur diminuait, les cellules nerveuses traitées restaient physiologiquement intactes, ce qui indique que les effets de blocage de la douleur n’étaient pas dus à une blessure des cellules nerveuses mais provenaient plutôt de la modification de la signalisation à l’intérieur de celles-ci.
Dans une dernière étape, l’équipe a conçu un véhicule porteur à partir de protéines de l’anthrax et l’a utilisé pour délivrer d’autres substances bloquant la douleur dans les cellules nerveuses. L’une de ces substances était la toxine botulique, une autre bactérie potentiellement mortelle connue pour sa capacité à modifier la signalisation nerveuse. Cette approche a également permis de bloquer la douleur chez les souris. Ces expériences montrent qu’il pourrait s’agir d’un nouveau système d’administration permettant de cibler la douleur.
“Nous avons pris des parties de la toxine de l’anthrax et les avons fusionnées avec la protéine que nous voulions qu’elle transporte”, a déclaré Yang. “A l’avenir, on pourrait penser à différents types de protéines pour délivrer des traitements ciblés”.
Les scientifiques préviennent qu’à mesure que les travaux progressent, la sécurité du traitement par la toxine doit être surveillée de près, d’autant plus que la protéine de l’anthrax a été impliquée dans la perturbation de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique pendant l’infection.
Ces nouvelles découvertes soulèvent une autre question intéressante : Du point de vue de l’évolution, pourquoi un microbe ferait-il taire la douleur ?
Chiu pense qu’une explication – hautement spéculative, a-t-il ajouté – pourrait être que les microbes ont développé des moyens d’interagir avec leur hôte afin de faciliter leur propre propagation et leur survie. Dans le cas de l’anthrax, ce mécanisme d’adaptation pourrait consister en une modification de la signalisation qui bloque la capacité de l’hôte à ressentir la douleur et donc la présence du microbe. Cette hypothèse pourrait contribuer à expliquer pourquoi les lésions cutanées noires que forme parfois la bactérie de l’anthrax sont remarquablement indolores, a ajouté M. Chiu.
Les nouveaux résultats indiquent également de nouvelles voies pour le développement de médicaments au-delà des thérapies traditionnelles à base de petites molécules qui sont actuellement conçues dans les laboratoires.
La mise au point d’une thérapie bactérienne pour traiter la douleur soulève la question suivante : “Pouvons-nous exploiter le monde naturel et le monde microbien pour trouver des analgésiques ?”. a déclaré Chiu. “Ce faisant, nous pouvons augmenter la gamme et la diversité des types de substances vers lesquelles nous nous tournons pour trouver des solutions.”
Référence : “Anthrax toxins regulate pain signaling and can deliver molecular cargoes into ANTXR2+ DRG sensory neurons” par Nicole J. Yang, Jörg Isensee, Dylan V. Neel, Andreza U. Quadros, Han-Xiong Bear Zhang, Justas Lauzadis, Sai Man Liu, Stephanie Shiers, Andreea Belu, Shilpa Palan, Sandra Marlin, Jacquie Maignel, Angela Kennedy-Curran, Victoria S. Tong, Mahtab Moayeri, Pascal Röderer, Anja Nitzsche, Mike Lu, Bradley L. Pentelute, Oliver Brüstle, Vineeta Tripathi, Keith A. Foster, Theodore J. Price, R. John Collier, Stephen H. Leppla, Michelino Puopolo, Bruce P. Bean, Thiago M. Cunha, Tim Hucho et Isaac M. Chiu, 20 décembre 2021, Nature Neuroscience.
DOI: 10.1038/s41593-021-00973-8
Cette étude a été financée par le Burroughs Wellcome Fund ; l’initiative Chan-Zuckerberg ; Ipsen Pharmaceuticals ; les National Institutes of Health (DP2AT009499, R01AI130019, R01NS036855, bourse NIA 5T32AG000222, bourse NIH NIGMS T32GM007753), et NIH NINDS (NS111929) ; le National Institute of Allergy and Infectious Diseases Intramural Program ; Fonds européen de développement régional (NeuRoWeg, EFRE-0800407 et EFRE-0800408) ; entreprise commune Innovative Medicines Initiative 2 (116072-NGN-PET) ; et Fondation de recherche Sa~o Paulo (2013/08216-2 Centre de recherche sur les maladies inflammatoires) ; Deutsche Forschungsgemeinschaft (271522021 et 413120531), EFRE-0800384, et LeitmarktAgentur. NRW (LS-1-1-020d).
Divulgations pertinentes :
S.M.L., S.P., S.M., J.M., V.T. et K.A.F. sont des employés d’Ipsen. Chiu a bénéficié d’une aide à la recherche sponsorisée de la part d’Ipsen, GSK et Allergan et est membre des conseils consultatifs scientifiques de GSK et Kintai Therapeutics. Ces travaux sont liés aux demandes de brevet PCT/US16/49099 et PCT/US16/49106, “Compositions et méthodes pour le traitement de la douleur”, dont R.J.C., I.M.C., B.L.P., K.A.F., S.P. et S.M.L. sont les co-auteurs.inventeurs. O.B. est cofondateur et actionnaire de LIFE & ; BRAIN GmbH.