Les scientifiques ont découvert que l’inhibition de GSK3β, une enzyme du métabolisme du glucose, inversait les déficits cellulaires et cognitifs induits par le stress oxydatif.
Les lésions cérébrales néonatales peuvent être prévenues ou traitées en utilisant une stratégie ciblée sur les gènes.
Vittorio Gallo, Ph.D., co-auteur de l’étude et chercheur principal pour le Centre de recherche sur les handicaps intellectuels et développementaux du District de Columbia. Crédit : Children’s National Hospital
Les résultats d’une nouvelle recherche préclinique publiés le 15 juin dans la revue “Children’s National Hospital”. The Journal of Neuroscience ouvrent la voie à une meilleure compréhension, prévention et guérison des lésions cérébrales néonatales. Le fœtus se développe normalement dans des conditions de faible teneur en oxygène tout au long de la grossesse. Lorsque les nouveau-nés sont mis au monde prématurément, ils sont plongés dans un environnement à forte teneur en oxygène qui peut dépasser leurs capacités. Comme leurs poumons sont sous-développés, ces nouveau-nés prématurés ont souvent besoin d’une assistance respiratoire. S’ils sont exposés à une trop grande quantité d’oxygène, des radicaux libres d’oxygène peuvent se développer et provoquer la mort des cellules.
Dans des conditions normales, les prématurés ont des défenses antioxydantes sous-développées qui empêchent ou retardent plusieurs formes de dommages cellulaires. Ces défenses sous-développées ne peuvent pas se défendre complètement contre le stress oxydatif dans un environnement à forte teneur en oxygène, ce qui entraîne des dommages dans diverses zones du cerveau en l’absence de traitements ou de mesures préventives disponibles.
Les experts de l’hôpital national pour enfants ont découvert que le stress oxydatif suractivait une enzyme du métabolisme du glucose, la GSK3β, altérant le développement des interneurones de l’hippocampe et nuisant à l’apprentissage et à la mémoire, selon l’étude préclinique. Les chercheurs ont également inhibé GSK3β dans les interneurones hippocampiques, ce qui a permis d’inverser ces déficits cellulaires et cognitifs.
“Je suis ravi que nous ayons identifié un défaut dans une population cellulaire spécifique de l’hippocampe pour le développement de la mémoire”, a déclaré Vittorio Gallo, Ph.D., chef académique par intérim et directeur par intérim de l’Institut national de recherche sur les enfants, et chercheur principal du Centre de recherche sur les déficiences intellectuelles et développementales du District de Columbia. “Je ne pensais pas que nous serions en mesure de le faire à un niveau raffiné, en identifiant les populations de cellules sensibles au stress oxydatif et sa voie de signalisation sous-jacente ainsi que son mécanisme moléculaire.”
Le rôle du stress oxydatif dans l’hippocampe en développement, ainsi que l’implication de GSK3β dans les troubles neurodéveloppementaux et les déficits cognitifs induits par le stress oxydatif, ont tous deux été inexplorés jusqu’à présent. Goldstein et al. suggèrent que l’étude ouvre la voie à ce domaine en tant qu’approche viable pour maximiser la récupération fonctionnelle après une lésion cérébrale néonatale.
Pour mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent les lésions cérébrales néonatales, les chercheurs ont imité la lésion cérébrale en induisant des niveaux élevés d’oxygène dans un modèle préclinique pendant une courte période. Cette recherche a permis de découvrir les fondements des déficits cognitifs, notamment la physiopathologie et les mécanismes moléculaires des lésions oxydatives dans l’hippocampe en développement.
Une fois qu’ils ont identifié ce qui causait les dommages cellulaires, les chercheurs ont utilisé une approche ciblée sur les gènes pour réduire les niveaux de GSK3β dans les cellules exprimant le POMC ou les interneurones exprimant le Gad2. En régulant les niveaux de GSK3β dans les interneurones – mais pas dans les cellules exprimant le POMC – la neurotransmission inhibitrice a été considérablement améliorée et les déficits de mémoire dus à des niveaux élevés d’oxygène ont été inversés.
Référence : “Oxidative Stress-Induced Damage to the Developing Hippocampus Is Mediated by GSK3β” par Joseph Abbah, Claire-Marie Vacher, Evan Z. Goldstein, Zhen Li, Srikanya Kundu, Brooke Talbot, Surajit Bhattacharya, Kazue Hashimoto-Torii, Li Wang, Payal Banerjee, Joseph Scafidi, Nathan A. Smith, Li-Jin Chew et Vittorio Gallo, 15 juin 2022, The Journal of Neuroscience.
DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2389-21.2022
