Une bonne illustration de la construction en microscopie électronique cryogénique du récepteur humain de l’adénosine A1 (coloré en bleu) lié à la protéine de signalisation (coloré en rose, vert et violet), l’adénosine (sphères violettes) et un analgésique non opioïde de preuve de concept (colorés comme des sphères oranges). Crédit : (C) Université Monash
Les chercheurs découvrent la clé qui pourrait conduire au développement d’analgésiques non opioïdes pour traiter l’inconfort chronique.
Des chercheurs de l’Université Monash font une percée qui pourrait ouvrir la voie au développement d’analgésiques non opioïdes (analgésiques) pour traiter en toute sécurité et efficacement la douleur neuropathique.
L’étude a été publiée ces jours-ci dans le prestigieux record Personnage .
La douleur neuropathique est une sorte de douleur chronique qui peut survenir si votre système anxieux est endommagé. Supprimer le mot fonctionne correctement, et peut être causée par des blessures, une infection virale ou même un traitement contre le cancer, ou même être un symptôme ou même une complication de circonstances telles que la sclérose en plaques. et le diabète.
La nouvelle étude, réalisée par des chercheurs en médicaments de renommée mondiale du Monash Institute of Pharmaceutic Sciences (MIPS) ainsi que du Monash Biomedicine Breakthrough Institute (BDI), a démontré un nouveau cadre de ciblage de la protéine du récepteur particulier de l’adénosine A1, qui a toujours a été reconnue comme une cible thérapeutique encourageante concernant les analgésiques non opioïdes pour traiter la douleur neuropathique mais pour laquelle le développement d’analgésiques a échoué en raison d’un manque de sélectivité suffisante sur la cible, ainsi que d’effets indésirables indésirables.
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Service du récepteur humain de l’adénosine A1 simplement par l’adénosine et le ligand allostérique MIPS521. Pointage de crédit : (C) Université ou collège Monash
Dans le cadre de l’étude, les experts de Monash ont utilisé des versions d’électrophysiologie et de douleur préclinique pour démontrer qu’une classe spécifique de produits chimiques, appelée « modulateur allostérique positif » (PAM), peut fournir un ciblage beaucoup plus pointu du récepteur A2 en se joignant à une région différente de la protéine que les promoteurs conventionnels, précédemment étudiés.
Une autre découverte de l’étude avait été facilitée par l’utilisation de la cryomicroscopie électronique (cryoEM) pour résoudre la structure particulière à haute résolution du récepteur A1 garantie à la fois à son activateur organique, l’adénosine, ainsi qu’à un PAM analgésique, fournissant ainsi le tout premier niveau atomique. aperçu de l’endroit où ces types de médicaments se lient.
La douleur chronique continue d’être un fardeau de santé généralisé dans le monde entier, ainsi que le manque d’options de guérison actuelles conduisant à une bonne dépendance excessive aux analgésiques opioïdes, qui offrent un soulagement limité chez les patients souffrant d’inconfort persistant (en particulier neuropathique), tout en présentant des effets indésirables graves, tels que comme la dépression et la dépendance du système respiratoire.
La nouvelle découverte de Monash offre aux chercheurs la possibilité de développer des médicaments non opioïdes qui ne présentent pas de tels effets secondaires.
Co-auteur de l’étude et chef de la faculté associée à la pharmacie et aux sciences pharmaceutiques (maison du MIPS), le professeur Arthur Christopoulos a déclaré : « Le monde est particulièrement touché par une crise mondiale des opioïdes et il y a un besoin urgent. pour les médicaments non opioïdes qui sont à la fois sûrs et efficaces. ”
L’enseignante associée Wendy Imlach, qui est à la tête du laboratoire des mécanismes d’inconfort du BDI et co-auteur de la fonction, a déclaré : « Cette recherche nous a tous aidés à mieux comprendre les systèmes qui sous-tendent les actions des médicaments allostériques. L’une des choses intéressantes que nous avons découvertes est que non seulement les PAM étaient capables de réduire l’inconfort neuropathique avec un minimum d’effets secondaires indésirables, mais ils améliorent en fait leur niveau d’efficacité car les signaux de douleur dans la moelle épinière deviennent plus puissants – offrant ainsi le potentiel pour les médicaments allostériques qui sont particulièrement sensibles au cadre de la maladie. ”
L’enseignant Christopoulos a ajouté : « Cette étude multidisciplinaire fournit actuellement une rampe de lancement précieuse pour la prochaine phase de notre pipeline de recherche de médicaments, qui influencera les informations basées sur la structure pour votre conception de nouveaux médicaments allostériques non opioïdes afin de traiter avec succès la douleur persistante. ”
Référence : « Mécanismes allostériques positifs de l’adénosine A une analgésie à médiation par les récepteurs » par le capitaine christopher J. Draper-Joyce, Rebecca Bhola, Jinan Wang, Apurba Bhattarai, Anh TN Nguyen, India Cowie-Kent, Kelly O’Sullivan, Ling Yeong Chia, Hariprasad Venugopal, Celine Valant, Brian M. Thal, Denise Wootten, Section Nicolas, Jens Carlsson, Macdonald J. Christie, John J. White, Philip Scammells, Lauren To. Mai, Patrick Mirielle. Sexton, Radostin Danev, Yinglong Miao, Alisa Glukhova, Wendy T. Imlach et Arthur Christopoulos, 8 septembre 2021, La nature .
DOI : dix. 1038/s41586-021-03897-2
Ce travail a été réalisé en coopération avec des chercheurs de vos Universités de Questionnaire, du Kansas et de Tokyo, de l’Université d’Uppsala, ainsi que du Centre ARC conçu pour la cryo-microscopie électronique associée aux protéines membranaires. Il a été soutenu par le National Health and Medical Analysis Council de Sydney, l’Australian Study Council, l’Aussie Heart Foundation, l’American Heart Organization et les National Institutes of Health, ainsi que les autorités de recherche suédoises.
