Un outil pour interroger une nouvelle classe de médicaments électrophiles réactifs

Illustration des cellules neuronales

En 2014, l’Agence européenne des médicaments a approuvé le médicament Tecfidera pour le traitement de la sclérose en plaques récurrente, une maladie neurodégénérative qui affecte des millions de personnes dans le monde. Dans la sclérose en plaques, l’inflammation endommage l’isolation protectrice de la myéline autour des nerfs et les nerfs eux-mêmes. L’ingrédient actif de Tecfidera est le fumarate de diméthyle, un composé dont on pense qu’il module le système immunitaire, agissant ainsi comme un anti-inflammatoire qui atténue les symptômes de la sclérose en plaques.

Mais il y avait un détail de l’approbation de Tecfidera qui aurait pu être un peu moins apprécié : il a mis sur le marché un membre de la classe de médicaments relativement nouvelle – et encore largement inexplorée – connue sous le nom d’électrophiles réactifs.

Les composés électrophiles réactifs comme le fumarate de diméthyle sont des molécules qui « cherchent » à se lier avec des atomes ou d’autres molécules qui ont une paire d’électrons disponible. L’ajout d’une unité électrophile à certains médicaments augmente considérablement l’efficacité pharmacologique, ce qui a généré de nombreuses activités de recherche dans ce domaine.

Le problème, cependant, est que nous ne savons pas exactement comment fonctionnent la plupart des médicaments électrophiles réactifs, ce qui rend difficile de prédire leurs effets et leurs résultats, et d’en concevoir efficacement de nouveaux. Le principal obstacle est que les électrophiles réactifs semblent être très “promis” à l’intérieur du corps ou même d’une cellule, se liant à de multiples cibles en dehors de celles prévues, ce qui peut entraîner des effets secondaires inattendus et une toxicité médicamenteuse, et, dans les cas extrêmes, décès.

Aujourd’hui, une équipe de scientifiques de l’EPFL dirigée par le professeur Yimon Aye a pu faire une percée significative dans l’étude des effets des électrophiles réactifs dans le corps. Les scientifiques ont utilisé une technique appelée « électrophiles et oxydants réactifs ciblables » ou T-REX en abrégé. T-REX et les « technologies REX » plus larges ont été développées par le professeur Aye au cours de son travail à l’Université Cornell alors qu’elle cherchait à comprendre les mécanismes de la signalisation électrophile. Publié pour la première fois en 2016, la méthode T-REX libère un électrophile spécifique vers une protéine cible, dont les ramifications peuvent être observées dans l’espace et le temps, et dans les cellules vivantes.

Dans cette étude, les chercheurs ont adapté le T-REX pour qu’il soit compatible avec le poisson zèbre (une technique qu’ils ont nommée Z-REX), et l’ont utilisé pour étudier systématiquement les interactions du fumarate de diméthyle électrophile dans Tecfidera, et comment ces interactions produisent les effets immunomodulateurs de Tecfidera.

Les scientifiques ont ciblé la protéine Keap-1, un suppresseur de cancer et de métastases connu, qui a fait l’objet d’un débat comme cible potentielle du fumarate de diméthyle. En utilisant Z-REX pour cibler Keap-1 avec divers électrophiles, ils ont découvert que certains d’entre eux déclenchaient une voie de signalisation qui conduit à l’apoptose des neutrophiles et des macrophages.

Cette voie implique également de nouveaux «acteurs protéiques» qui n’avaient pas été envisagés auparavant dans le domaine de Tecfidera. En supprimant ces « joueurs », les chercheurs ont découvert que les effets anti-inflammatoires de Tecfidera, qui en font un traitement contre la sclérose en plaques, étaient également abolis.

Le travail démontre que Z-REX, et par extension, les technologies REX, sont des outils efficaces pour étudier les interactions des composés électrophiles et des médicaments dans les organismes vivants.

Référence : « Wdr1 et Cofilin sont des médiateurs nécessaires de l’apoptose spécifique des cellules immunitaires déclenchée par Tecfidera » par Jesse R. Poganik, Kuan-Ting Huang, Saba Parvez, Yi Zhao, Sruthi Raja, Marcus JC Long et Yimon Aye, 30 septembre 2021 , Communication Nature.
DOI : 10.1038/s41467-021-25466-x

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