Lp-PLA2 dans sa conformation “fermée” (à gauche) et dans sa conformation “ouverte” (à droite) une fois liée à la monocouche de phospholipides. Crédit : UC San Diego Health Sciences
De nouvelles simulations révèlent le mécanisme d’action et la spécificité du substrat de la phospholipase A2 associée aux lipoprotéines, un biomarqueur des maladies cardiovasculaires.
Les protéines associées à la membrane jouent un rôle vital dans une variété de processus cellulaires, mais le mécanisme d’association à la membrane est peu connu. Phospholipase A associée aux lipoprotéines2 (Lp-PLA2) est une de ces protéines qui joue un rôle important dans la santé cardiovasculaire, mais son mécanisme d’action sur la membrane phospholipidique était inconnu. Pour y remédier, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Californie à San Diego ont utilisé des outils expérimentaux et informatiques de pointe pour montrer exactement comment l’enzyme interagit avec la membrane et extrait ses substrats spécifiques.
Les résultats ont été publiés le 3 janvier 2022, dans le numéro en ligne de Proceedings of the National Academy of Sciences.
Lp-PLA2 agit sur les lipoprotéines présentes dans le sang, notamment les formes courantes comme les lipoprotéines de basse et de haute densité (LDL et HDL). Ces particules de lipoprotéines sont constituées d’une couche sphérique de phospholipides entourant une goutte de graisse et d’esters de cholestérol. Avec le temps, les phospholipides de cette couche externe s’oxydent, attirant les radicaux libres et une nouvelle oxydation, ce qui contribue à l’accumulation de plaques et aux maladies cardiovasculaires.
Lp-PLA2 extrait ces phospholipides oxydés de la membrane des lipoprotéines et libère leurs acides gras pour qu’ils soient à nouveau métabolisés. La compréhension du fonctionnement exact de ce processus ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques contre les maladies cardiovasculaires.
Schéma d’une lipoprotéine typique avec une phospholipase liée à la monocouche phospholipidique externe. Crédit : UC San Diego Health Sciences
“Je suis très heureux que nous ayons pu approfondir le fonctionnement de cette enzyme comme jamais auparavant”, a déclaré Edward A. Dennis, PhD, auteur principal de l’étude et professeur émérite de pharmacologie, de chimie et de biochimie à la faculté de médecine de l’UC San Diego. “En utilisant les dernières avancées en matière de lipidomique et de simulations de dynamique moléculaire computationnelle, nous avons obtenu une image qui vaut mille mots. Nous avons maintenant des films qui montrent comment cette enzyme fonctionne au niveau atomique, et cela devrait nous aider à trouver des moyens d’activer ou d’inactiver l’enzyme selon les besoins de la santé.”
Cette approche avancée a révélé une région peptidique spécifique composée de deux hélices alpha reliées par une boucle qui agit comme une porte vers le site actif de l’enzyme. En général, cette porte est en position “fermée”, mais lorsque la Lp-PLA2 se lie à la membrane phospholipidique, elle subit un changement de conformation allostérique qui ouvre la porte et augmente le volume du site actif.
L’équipe de Dennis, dirigée par le premier auteur Varnavas D. Mouchlis, PhD, a également montré que les substrats phospholipidiques oxydés Lp-PLA2 a la plus grande affinité. Ils ont également identifié une poche de liaison distincte des poches de liaison connues des inhibiteurs de médicaments, qui pourrait servir de nouvelle cible pour de futurs médicaments thérapeutiques.
Cette étude est la dernière d’une longue série de travaux du laboratoire de Dennis visant à développer une théorie unifiée sur la fonction des phospholipases. Le groupe avait précédemment introduit ce concept de régulation allostérique des PLA facilitée par la membrane.2 mais n’avait jusqu’alors étudié que les enzymes qui fonctionnent sur les bicouches phospholipidiques (comme on peut le voir sur les cellules et les organites intracellulaires). Cette étude a confirmé qu’un mécanisme similaire pouvait être utilisé pour faciliter l’action des phospholipases sur les monocouches de phospholipides, comme celles des lipoprotéines.
” PLA2 Les enzymes ont toutes sortes de fonctions importantes dans l’inflammation, la digestion, la santé du cerveau, et plus encore, il est donc étonnant de voir cette grande variété d’enzymes montrer toutes une stratégie d’action similaire”, a déclaré Dennis. “Nous étudions cette superfamille d’enzymes depuis près de 50 ans, alors avoir enfin cette image complète de leur fonctionnement est vraiment satisfaisant, et tout le domaine progresse.”
Référence : 3 janvier 2022, Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2102953119
Les co-auteurs sont : Daiki Hayashi, Alexis M. Vazquez, Jian Cao et J. AndrewMcCammon, tous à l’université de San Diego.