L’expression du gène de réponse immunitaire NLRC5 (rouge violet) est supprimée dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2 (vert). Crédit : Koichi Kobayashi
Les scientifiques de Université d’Hokkaido et la Texas A&M University ont identifié un mécanisme clé utilisé par le SRAS-CoV-2 virus pour échapper au système immunitaire de l’hôte.
Des chercheurs au Japon et aux États-Unis ont découvert que le SRAS-CoV-2 peut désactiver une voie moléculaire importante liée à un complexe immunitaire appelé CMH de classe I. Cette découverte devrait aider les scientifiques à mieux comprendre comment COVID-19[feminine l’infection s’installe.
“Notre découverte révèle comment le virus peut échapper au système de défense immunitaire humain et pourrait aider à expliquer pourquoi la pandémie a été si grave”, déclare l’immunologiste Koichi Kobayashi de l’Université d’Hokkaido et de l’Université Texas A&M, qui a dirigé l’étude. “Les mécanismes que nous identifions peuvent fournir de nouvelles cibles moléculaires pour la découverte de médicaments.”
Le SRAS-CoV-2 échappe aux réponses immunitaires des cellules T cytotoxiques via une expression altérée du MHC-I qui est causée par la réduction à la fois de la quantité et de la fonction de NLRC5. Crédit : Koichi Kobayashi
Les scientifiques ont utilisé une approche bioinformatique pour examiner comment le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, modifie l’expression des gènes dans le système immunitaire des patients COVID-19 par rapport aux individus non infectés. C’est un moyen utile d’examiner la fonction des voies de signalisation cellulaire complexes qui déclenchent des réponses immunitaires pour lutter contre les bactéries et les virus nocifs.
Les molécules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) de classe I sont une arme centrale dans la réponse immunitaire contre les virus. Lorsqu’un virus infecte une cellule, la cellule facilite l’expression d’antigènes viraux à la surface des cellules infectées, attirant l’attention des cellules immunitaires appelées cellules T cytotoxiques. Ces cellules immunitaires ciblent et détruisent les cellules infectées, ainsi que le virus envahissant à l’intérieur d’elles.
Steven X. Cho, Ji-Seung Yoo, Koichi Kobayashi, Ryota Ouda (première rangée, à partir de la gauche) et Baohui Zhu (rangée du milieu, centre gauche), auteurs contributeurs du Département d’immunologie, École supérieure de médecine, Université d’Hokkaido . Crédit : Koichi Kobayashi
En plus d’analyser l’expression des gènes chez les patients COVID-19, l’équipe de recherche a également infecté des lignées cellulaires humaines avec le virus SARS-CoV-2 pour valider leurs découvertes.
Les résultats ont montré qu’une protéine du virus SARS-CoV-2, appelée ORF 6, supprime une protéine de la cellule hôte, appelée NLRC5, responsable de l’activation de la voie du CMH de classe I.
L’étude a montré que cela se produit de deux manières. ORF6 entrave la signalisation cellulaire, ce qui désactive l’expression de NLRC5. ORF6 bloque également la fonction de NLRC5.
(De gauche à droite) Yasuko Orba, Hirofumi Sawa, Michihito Sasaki, auteurs contributeurs de la Division de pathobiologie moléculaire, Institut international de lutte contre les zoonoses, Université d’Hokkaido. Crédits : Hirofumi Sawa
D’autres virus infectieux, y compris le VIH et le MERS, sont connus pour cibler également la voie du CMH de classe I. Les chercheurs pensaient que le SRAS-CoV-2 faisait probablement aussi bien, mais cette étude est la première à démêler le mécanisme.
« Sans l’activation de la voie du CMH de classe I, les virus dans les cellules infectées sont essentiellement cachés du système immunitaire. Cela aide à expliquer pourquoi le virus du SRAS-CoV-2 persiste dans le corps et pourquoi il continue d’infecter les autres, conduisant à la pandémie », explique Kobayashi.
Yusuke Kasuga (École supérieure de médecine, Université d’Hokkaido), un auteur collaborateur de l’article. Crédit : Yusuke Kasuga
Des recherches supplémentaires pourraient aider à trouver et à tester des médicaments qui bloquent l’activité de la protéine virale ORF6, pour restaurer la capacité de la cellule hôte à activer le complexe majeur d’histocompatibilité. En cas de succès, ces médicaments pourraient encourager le système immunitaire de l’hôte à éliminer le virus lui-même, renforçant ainsi efficacement les réponses immunitaires.
Pour en savoir plus sur cette recherche, voir Percée COVID-19 : les scientifiques découvrent comment le virus SARS-CoV-2 échappe à notre système immunitaire.
Référence : « Le SARS-CoV-2 inhibe l’induction de la voie du CMH de classe I en ciblant l’axe STAT1-IRF1-NLRC5 » par Ji-Seung Yoo, Michihito Sasaki, Steven X. Cho, Yusuke Kasuga, Baohui Zhu, Ryota Ouda, Yasuko Orba, Paul de Figueiredo, Hirofumi Sawa et Koichi S. Kobayashi, 15 novembre 2021, Communication Nature.
DOI : 10.1038/s41467-021-26910-8