Réduire la mortalité du COVID-19 : De nouveaux médicaments identifiés pour limiter les “tempêtes de cytokines”.

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Cytokine Storm Illustration
Illustration d'une tempête de cytokines

Illustration créative d’une tempête de cytokines.

Ces molécules agiraient en limitant la gravité de l’une des principales complications de la maladie : l’hyperréaction du système immunitaire connue sous le nom de “tempête de cytokines”, qui est déterminante dans les cas les plus graves.

L’inflammation est un mécanisme de défense de l’organisme pour combattre les agents pathogènes. Cependant, lorsqu’elle est généralisée et excessive, elle peut aggraver la pathologie et même provoquer la mort. L’une des façons dont cette réponse excessive se produit est appelée une tempête de cytokines, un processus inflammatoire produit par ces protéines, les cytokines, qui envoient un signal qui déclenche le système immunitaire. “Cette réponse est souvent la cause du décès des personnes touchées par le SRAS-CoV-2 plutôt que le virus lui-même”, explique Óscar Fernández-Capetillo, chef du groupe d’instabilité génomique du Centre national de recherche sur le cancer (CNIO). Il est l’un des auteurs de l’article publié aujourd’hui dans Scientific Reportsqui dresse une liste hiérarchique de composés qui pourraient potentiellement contribuer à réduire la mortalité chez les patients les plus graves atteints de COVID, en fonction de leur pouvoir de stopper cette tempête chimique. Leur utilisation pourrait également être étendue à d’autres pathologies dans lesquelles ce phénomène inflammatoire se produit également.

Bien que l’insuffisance respiratoire associée au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) soit la principale cause de décès due au COVID-19, une accumulation de preuves montre que la létalité dans un sous-groupe de patients graves est due à l’apparition tardive d’un phénomène inflammatoire

. tempête de cytokines, note le document.

Pour trouver des “antidotes”, les chercheurs ont utilisé les études scientifiques naissantes qui ont émergé à partir d’avril 2020 et ont identifié des changements dans l’expression des gènes dans les cellules pulmonaires de patients atteints du SRAS-CoV-2 et décédés à la suite d’une tempête de cytokines. Ces données ont ensuite été utilisées pour sonder la base de données Connectivity Map, développée par le Broad Institute, qui fait partie du MIT et de l’université de Harvard, et qui contient les changements d’expression génétique induits par environ 5 000 composés, dont tous les médicaments approuvés pour un usage clinique.

Óscar Fernández-Capetillo

Óscar Fernández-Capetillo, chercheur au CNIO. Crédit : CNIO

Les traitements du cancer comme antidotes possibles contre le SRAS-CoV-2

L’objectif était d’identifier des ” antidotes ” potentiels, c’est-à-dire des composés qui induisent des changements dans l’expression des gènes opposés à ceux observés chez les patients atteints du COVID-19. “L’étude prédit que les glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone devraient être efficaces pour combattre la mortalité chez les patients atteints du COVID-19, ce qui est réconfortant car, en fait, ces médicaments, ainsi que d’autres, sont déjà utilisés dans les hôpitaux pour combattre la mortalité due au COVID-19”, déclare Fernández-Capetillo.

A leur grande surprise, les chercheurs ont identifié – et validé par la suite – des médicaments de la famille COVID-19. in vitro– que les inhibiteurs de la protéine MEK, couramment utilisés dans les traitements du cancer, avaient un fort effet anti-inflammatoire. “Je pense que cette propriété anti-inflammatoire des inhibiteurs de MEK est assez méconnue et qu’il faut approfondir les connaissances à ce sujet, car elle augmente notre arsenal de composés anti-inflammatoires qui pourraient contribuer à atténuer les tempêtes de cytokines qui peuvent se produire dans plusieurs contextes, comme après des transplantations, la chimiothérapie et d’autres maladies infectieuses, notamment le COVID-19”, explique le biochimiste.

Les chercheurs soulignent que, dans tous les cas, toute thérapie à base de médicaments anti-inflammatoires – y compris les glucocorticoïdes – doit être limitée aux phases tardives et sévères du COVID-19, car l’utilisation de thérapies anti-inflammatoires dans les premiers stades de la maladie limiterait l’efficacité du système immunitaire dans sa lutte contre l’infection.

Un autre aspect important est que toutes les analyses effectuées dans le cadre de l’étude convergent pour indiquer que les hormones féminines pourraient aider à lutter contre la tempête de cytokines, ce qui pourrait expliquer pourquoi les hommes ont tendance à présenter des formes plus graves de COVID. “Cela serait également cohérent avec le fait que la différence de mortalité par sexe s’atténue à un âge avancé, lorsque la ménopause apparaît et que les niveaux d’œstrogènes diminuent”, explique Fernández-Capetillo.

Le travail, qui offre un panorama des médicaments connus et disponibles ayant le potentiel de combattre la tempête de cytokines, a été placé dans un dépôt public fin 2020, “dans le but de mettre les connaissances à la disposition du plus grand nombre”, alors que l’article était en cours d’examen. “Pratiquement toutes les molécules que nous avions prédites à l’époque ont été validées dans des travaux ultérieurs par d’autres groupes,ce qui est gratifiant”, déclare le chercheur.

Enfin, en plus de prédire les médicaments qui pourraient combattre la tempête de cytokines, l’article rapporte également des composés qui pourraient potentiellement aggraver cette pathologie. Comme on pouvait s’y attendre, cette liste comprend des médicaments qui activent le système immunitaire ou renforcent l’inflammation. Mais, en outre, elle révèle des interactions possibles avec certains traitements oncologiques ou avec la voie de signalisation de l’insuline.

Avec l’aide de l’unité de bioinformatique du CNIO, l’étude “a été en grande partie le résultat de la persévérance et du travail de Laura Sánchez-Burgos, une étudiante qui, pendant le dur verrouillage de Madrid, a eu recours à des approximations informatiques afin que, bien qu’elle soit à la maison, elle puisse être utile et étudier les problèmes pertinents associés au SRAS-CoV-2”, déclare Fernández-Capetillo.

Quoi qu’il en soit, comme le précisent les auteurs dans le texte même de l’article, l’objectif de cette étude n’est pas de proposer des indications cliniques spécifiques pour l’un ou l’autre de ces agents, mais simplement d’apporter une contribution, dans le contexte de la crise sanitaire actuelle, en fournissant des idées de médicaments qui pourraient aider à combattre la mortalité chez les patients atteints de COVID-19, et que d’autres groupes pourraient tester expérimentalement dans des modèles précliniques de la maladie.

Référence : “Une analyse in silico identifie des médicaments susceptibles de moduler la tempête de cytokines déclenchée par l’infection par le SRAS-CoV-2” par Laura Sanchez-Burgos, Gonzalo Gómez-López, Fátima Al-Shahrour et Oscar Fernandez-Capetillo, 31 janvier 2022, Rapports scientifiques.
DOI: 10.1038/s41598-022-05597-x

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