Prendre un nouvel objectif contre COVID-19 : traitements contre les brins d’ARN enchevêtrés du coronavirus

Prendre un nouvel objectif contre COVID-19 : traitements contre les brins d'ARN enchevêtrés du coronavirus


Les chercheurs travaillent sur de nouvelles façons de guérir COVID-19[feminine infections, en utilisant des molécules qui se lient aux replis tridimensionnels du matériel génétique du virus. Crédit : Martina Zafferani, Duke University

Les brins enchevêtrés du coronavirus ARN pourrait offrir de nouvelles façons de traiter les personnes infectées.

Pour un œil non averti, les boucles, les plis et les plis du simple brin d’ARN qui composent le génome du coronavirus ressemblent à un fouillis de spaghettis ou de fils emmêlés. Mais pour des chercheurs comme Amanda Hargrove, professeur de chimie à l’Université Duke, les formes complexes que prend l’ARN lorsqu’il se replie sur lui-même pourraient avoir un potentiel thérapeutique inexploité dans la lutte contre COVID-19.

Dans une étude à paraître aujourd’hui (26 novembre 2021) dans la revue Avancées scientifiques, Hargrove et ses collègues ont identifié des composés chimiques qui peuvent s’accrocher à ces structures 3D et bloquer la capacité du virus à se répliquer.

“Ce sont les premières molécules à activité antivirale qui ciblent spécifiquement l’ARN du virus, il s’agit donc d’un mécanisme totalement nouveau dans ce sens”, a déclaré Hargrove.

Même plus de 18 mois après le début de la pandémie, c’est une bonne nouvelle. Nous avons des vaccins pour prévenir le COVID-19, mais des médicaments efficaces et faciles à administrer pour aider les gens à survivre et à se rétablir une fois qu’ils ont été infectés restent limités.

Le virus recule dans certaines parties du monde, mais les cas continuent d’augmenter dans d’autres où les vaccins sont rares. Et même dans les régions avec un accès facile aux vaccins, l’hésitation face au vaccin COVID-19 signifie que bon nombre des huit milliards de personnes dans le monde restent vulnérables à l’infection.

Pour infecter vos cellules, le coronavirus doit s’introduire, délivrer ses instructions génétiques sous forme d’ARN et détourner la machinerie moléculaire du corps pour construire de nouvelles copies de lui-même. La cellule infectée devient une usine à virus, lisant les 30 000 « lettres » nucléotidiques du code génétique du virus et produisant les protéines dont le virus a besoin pour se répliquer et se propager.

La plupart des antiviraux – y compris le remdesivir, le molnupiravir et le Paxlovid, les seuls médicaments antiviraux pour COVID-19 qui ont été approuvés par la FDA ou sont en attente d’approbation – fonctionnent en se liant à ces protéines. Mais Hargrove et ses collègues adoptent une approche différente. Ils ont identifié les premières molécules qui visent le génome viral lui-même – et pas seulement la séquence linéaire des A, C, G et U, mais les structures tridimensionnelles complexes dans lesquelles le brin d’ARN se replie.

Lorsque les premiers indices terrifiants de la pandémie ont commencé à faire les gros titres, l’équipe comprenant Hargrove, Blanton Tolbert de Case Western Reserve University et Gary Brewer et Mei-Ling Li de Rutgers ont été enquêtant déjà candidats-médicaments potentiels pour lutter contre un autre virus à ARN, l’entérovirus 71, une cause fréquente de maladie pieds-mains-bouche chez les enfants.

Ils avaient identifié une classe de petites molécules appelées amilorides qui peuvent se lier à des plis en épingle à cheveux dans le matériel génétique du virus et jeter une clé dans la réplication du virus.

Pour voir si les mêmes composés pouvaient également fonctionner contre les coronavirus, ils ont d’abord testé 23 molécules à base d’amiloride contre un autre coronavirus beaucoup moins mortel, responsable de nombreux rhumes. Ils ont identifié trois composés qui, ajoutés à des cellules de singe infectées, réduisaient la quantité de virus dans les 24 heures suivant l’infection sans causer de dommages collatéraux à leurs cellules hôtes. Ils ont également montré des effets plus importants à des doses plus élevées. Les chercheurs ont obtenu des résultats similaires lorsqu’ils ont testé les molécules sur des cellules infectées par SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19.

D’autres travaux ont montré que les molécules empêchaient le virus de s’accumuler en se liant à un site dans les 800 premières lettres du génome viral. La plupart de cette étendue d’ARN ne code pas pour les protéines elles-mêmes, mais entraîne leur production.

La région se replie sur elle-même pour former de multiples renflements et des structures en épingle à cheveux. À l’aide de la modélisation informatique et d’une technique appelée spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, les chercheurs ont pu analyser ces structures d’ARN en 3D et déterminer où les composés chimiques se liaient.

Les chercheurs tentent toujours de comprendre exactement comment ces composés empêchent le virus de se multiplier, une fois qu’ils sont liés à son génome.

En ce qui concerne l’utilisation de l’ARN comme cible médicamenteuse, Hargrove affirme que le domaine en est encore à ses débuts. Une partie de la raison est que les structures d’ARN sont instables. Ils rebondissent beaucoup plus que leurs homologues protéiques, ce qui rend difficile la conception de molécules pouvant interagir avec eux de manière spécifique.

“La pochette de reliure que vous recherchez peut même ne pas être présente la plupart du temps”, a déclaré Hargrove.

De plus, 85 % de l’ARN d’une cellule infectée n’appartient pas au virus, mais aux ribosomes – des particules cellulaires constituées d’ARN et de protéines – de son hôte humain. “Il y a une mer de compétition”, a déclaré Hargrove.

Mais Hargrove a bon espoir. Le premier médicament à petite molécule qui agit en se liant directement à l’ARN non ribosomique, plutôt qu’aux protéines, vient d’être approuvé par la FDA en août dernier, pour traiter les personnes atteintes d’une maladie dévastatrice appelée amyotrophie spinale. “Donc, même s’il y a beaucoup de défis, ce n’est pas impossible”, a déclaré Hargrove.

Les chercheurs ont un brevet en instance sur leur méthode. Ils veulent modifier les composés pour les rendre plus puissants, puis les tester sur des souris “pour voir si cela pourrait être un candidat médicament viable”, a déclaré Hargrove.

Ce n’est pas la première fois que les coronavirus provoquent une épidémie, et ce ne sera probablement pas la dernière, selon les chercheurs. Au cours des deux dernières décennies, la même famille de virus était responsable du SRAS, qui est apparu en Chine et s’est propagé dans plus de deux douzaines de pays en 2002, et du MERS, signalé pour la première fois en Arabie saoudite en 2012.

Les chercheurs ont déterminé que les boucles et les renflements d’ARN qu’ils ont identifiés sont restés essentiellement inchangés par l’évolution des coronavirus apparentés chez les chauves-souris, les rats et les humains, y compris ceux qui ont provoqué les épidémies de SRAS et de MERS. Cela signifie que leur méthode pourrait être capable de combattre plus que le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19.

De toute évidence, plus d’antiviraux seraient des armes précieuses, donc lorsque la prochaine pandémie frappera, nous serons mieux préparés. Avoir plus de médicaments sous la main aurait un autre avantage : lutter contre la résistance. Les virus mutent avec le temps. Pouvoir combiner des médicaments avec différents mécanismes d’action rendrait moins probable que le virus puisse développer une résistance à tous simultanément et devenir impossible à traiter, a déclaré Hargrove.

“C’est une nouvelle façon de penser aux antiviraux pour les virus à ARN”, a déclaré Hargrove.

Référence : « Les Amilorides inhibent la réplication du SRAS-CoV-2 in vitro en ciblant les structures d’ARN » par Martina Zafferani, Christina Haddad, Le Luo, Jesse Davila-Calderon, Liang Yuan-Chiu, Christian Shema Mugisha, Adeline Monaghan, Andrew Kennedy, Joseph Yesselman , Robert Gifford, Andrew Tai, Sebla Kutluay, Mei-Ling Li, Gary Brewer, Blanton Tolbert et Amanda Hargrove, 26 novembre 2021, Avancées scientifiques.
DOI : 10.1126 / sciadv.abl6096

Les chercheurs ont collaboré dans sept institutions pour cette étude, dont l’Université Rutgers, l’Université Case Western Reserve, la Washington University School of Medicine à St. Louis, l’Université du Nebraska-Lincoln, Université de Glasgow et l’Université du Michigan.

Cette recherche a été financée par le National Institute of General Medical Sciences (R35GM124785, GM126833), le Tobacco Settlement Fund (21-5734-0010), le Medical Research Council du Royaume-Uni (MC_UU_12014/12) et l’Université Duke.

Articles connexes