Une nouvelle conformation de la protéine tau, cis P-tau, est un moteur précoce toxique de Alzheimer maladies et démences associées. Le silence de cette protéine par immunothérapie améliore les symptômes de démence dans les modèles précliniques.
Les chercheurs restent perplexes quant aux causes de la démence et à la façon de traiter et d’inverser le déclin cognitif observé chez les patients. Dans une étude unique en son genre, des chercheurs de la Medical University of South Carolina (MUSC) et du Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) de la Harvard Medical School ont découvert que le cis P-tau, une version toxique et non dégradable de une protéine saine du cerveau, est un marqueur précoce de la démence vasculaire (VaD) et de la maladie d’Alzheimer (MA).
Leurs résultats, publiés récemment dans Science Médecine translationnelle, définissent le mécanisme moléculaire qui provoque une accumulation de cette protéine toxique. En outre, ils ont montré qu’un anticorps monoclonal (mAb) qui cible cette protéine toxique était capable de prévenir la pathologie de la maladie et la perte de mémoire dans les modèles précliniques de type AD et VaD. De plus, ce traitement était même capable d’inverser les troubles cognitifs dans un modèle préclinique de type AD.
L’isomère tau cytotoxique (cis P-tau ; rouge) est partiellement colocalisé avec les oligomères tau (vert ; haut) et les enchevêtrements tau (vert ; bas) dans la maladie d’Alzheimer (MA) et les cerveaux mixtes AD et VCID, mais a été détecté en l’absence d’autres isoformes tau dans les cerveaux VCID. Crédit: Image fournie par le Dr Onder Albayram de l’Université de médecine de Caroline du Sud
« Nous pensons que nos résultats ont non seulement découvert la cis P-tau comme un facteur précoce majeur de la DA et de la DA auparavant non reconnu, mais ont également identifié une immunothérapie hautement efficace et spécifique pour cibler ce moteur de maladie commun pour traiter et prévenir la DA et la DA à des stades précoces, », a déclaré Onder Albayram, Ph.D., co-auteur principal et professeur adjoint à la division de cardiologie du département de médecine de MUSC.
« Le paysage génomique s’adapte vraiment après l’extinction de cette protéine toxique. Ce fut une grande découverte. » – dr. Sous Albayram
Le vieillissement est une partie normale de la vie – nous subissons un affaiblissement de nos os et de nos muscles, un raidissement de nos vaisseaux sanguins et quelques trous de mémoire. Mais pour environ 50 millions de personnes dans le monde, ces trous de mémoire s’aggravent progressivement, conduisant finalement à un diagnostic de démence.
La démence est un terme générique qui couvre la MA, qui représente 60 à 80 % des cas ; VaD, la deuxième cause la plus fréquente ; et d’autres pathologies moins courantes. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement efficace pour la MA. Fait intéressant, la plupart des cas de MA ont une composante vasculaire, ce qui suggère une relation plus large entre la fonction cognitive et une vascularisation cérébrale saine. Une meilleure compréhension de cette relation pourrait fournir une plate-forme pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.
“Nos travaux fournissent la preuve que cis P-tau peut être un facteur pathogène qui explique la VaD, qui n’est généralement pas liée à d’autres démences”, a ajouté Chenxi Qiu, Ph.D., co-auteur principal et chercheur postdoctoral au BIDMC, Faculté de médecine de Harvard.
Dans un modèle préclinique de VaD, de jeunes souris ont montré des signes d’inflammation cérébrale et de perte de mémoire en un mois. Cependant, le traitement de ces souris avec l’AcM cis P-tau a empêché la dégradation neurale et le déclin cognitif jusqu’à six mois. Dans un modèle préclinique distinct de la MA, de vieilles souris ont présenté de graves troubles cognitifs. De manière intéressante, cette déficience grave a été significativement inversée lorsque les souris ont reçu le mAb cis P-tau.
“Ces données montrent que la cis P-tau pourrait être un facteur pathogène en amont commun aux deux maladies”, a déclaré Albayram.
“Cis P-tau peut être un facteur commun, précoce et pathogène sous-jacent aux lésions cérébrales traumatiques, à la VaD et à la MA.” – Dr Chenxi Qiu
Il est souvent difficile de traduire les informations obtenues à partir de modèles précliniques pour l’homme, mais cette étude offre des raisons d’être optimiste. L’accumulation de cis P-tau a provoqué des changements spectaculaires dans l’architecture génétique des cellules affectées dans un modèle VaD ; ces changements étaient cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de MA. Les chercheurs ont ensuite montré que le traitement avec l’AcM cis P-tau inversait 85 % à 90 % de ces changements, suggérant la puissance de cette thérapie potentielle.
“Le paysage génomique s’adapte vraiment après l’extinction de cette protéine toxique”, a déclaré Albayram. “Ce fut une grande découverte.”
Non seulement Albayram et Qiu sont enthousiasmés par ces résultats, mais les collègues de MUSC sont déjà très enthousiastes à propos de ce travail.
“Je peux continuer encore et encore sur cet article”, a déclaré Adviye Ergul, MD, Ph.D., professeur au Collège de médecine, Département de pathologie et de médecine de laboratoire à MUSC. “Ils fournissent des preuves solides qu’il existe une accumulation d’une forme spécifique de la protéine tau – cis P-tau – qui met en évidence une pathologie différente de la protéine tau dans la recherche VaD.”
Cette recherche révolutionnaire a ouvert la porte à de nouvelles immunothérapies potentielles et a mis en évidence plusieurs nouveaux domaines de recherche qui doivent être explorés. Alors que les chercheurs ont délimité une voie qui conduit à l’accumulation de cis P-tau, le lien sous-jacent entre les anomalies vasculaires et l’activation de la voie doit être identifié. Une meilleure compréhension de la façon dont la cis P-tau toxique interagit avec la trans P-tau saine pourrait fournir des informations supplémentaires sur la progression de la maladie de la MA.
AD et VaD pourraient ne pas être les seules maladies affectées par des niveaux élevés de cis P-tau. D’autres troubles cérébraux avec une composante vasculaire pourraient également découler de cette protéine toxique, mais une étude plus approfondie sera nécessaire pour établir un tel lien.
“Cis P-tau peut être un facteur commun, précoce et pathogène sous-jacent aux lésions cérébrales traumatiques, à la VaD et à la MA”, a déclaré Qiu.
À mesure que nous vieillissons et que notre mémoire commence à disparaître – égarer nos clés de voiture ou oublier le nom d’une nouvelle connaissance – nous craignons la possibilité que ce soient les premiers signes de démence. Et bien qu’il n’existe actuellement aucun traitement approuvé pour inverser les effets physiologiques de la démence, cette nouvelle recherche peut donner l’espoir que de nouvelles thérapies sont au coin de la rue.
Référence : « Cis P-tau sous-tend la contribution vasculaire aux troubles cognitifs et à la démence et peut être efficacement ciblé par l’immunothérapie chez la souris » par Chenxi Qiu, Onder Albayram, Asami Kondo, Bin Wang, Nami Kim, Ken Arai, Cheng-Yu Tsai, Mahmoud A. Bassal, Megan K. Herbert, Kazuo Washida, Peter Angeli, Shingo Kozono, Joseph E. Stucky, Sean Baxley, Yu-Min Lin, Yan Sun, Alexander Rotenberg, Barbara J. Caldarone, Eileen H. Bigio, Xiaochun Chen, Daniel G. Tenen, Mark Zeidel, Eng H. Lo, Xiao Zhen Zhou et Kun Ping Lu, 2 juin 2021, Science Médecine translationnelle.
DOI : 10.1126 / scitranslmed.aaz7615
Matthew Greseth est chercheur postdoctoral au Département de biochimie et de biologie moléculaire et directeur adjoint des initiatives de communication scientifique au Collège des études supérieures.