Le problème avec les opioïdes, c’est qu’ils tuent la douleur – et les gens. Au cours des 3 dernières années, plus de 125 000 personnes décédé d’une surdose d’opioïdes – généralement 115 personnes par jour – dépassant la quantité tuée dans accidents de voiture et coups de feu au cours de la même période .
L’Amérique a désespérément besoin d’analgésiques plus sûrs. Pour les créer, les biochimistes comme moi se concentrent généralement non seulement sur les opioïdes, mais sur les récepteurs opioïdes. Les opioïdes particuliers “s’arriment” à l’aide de ces récepteurs dans le cerveau humain et le système anxieux périphérique, atténuant l’inconfort, mais causant également des effets secondaires mortels.
Nos collègues et moi au sein Le laboratoire de Bryan Roth ont ces derniers temps résolu le cadre atomique du médicament de type morphine associé à un récepteur opioïde, et nous utilisons maintenant cet instantané atomique pour développer de nouveaux médicaments qui bloqueront la douleur sans toutefois provoquer l’euphorie menant à la dépendance.
Qu’est-ce qui a déclenché la crise des opioïdes ?
Dans le Oughout. S., plus de un tiers de la population éprouve une certaine forme d’inconfort grave ou chronique; chez les adultes plus âgés, ce nombre va jusqu’à 40 pour cent . L’affection la plus courante associée à la douleur chronique sera la dépression chronique, qui est une cause majeure de suicide.
Pour soulager la douleur grave, les gens consultent leur médecin pour de puissants analgésiques sur ordonnance, des médicaments opioïdes tels que la morphine, l’oxycodone et l’hydrocodone. Presque tous les médicaments opioïdes actuellement commercialisés exercent leurs propres effets analgésiques au moyen d’une protéine appelée « récepteur opioïde mu » (MOR).
Les MOR sont généralement incrustés dans la surface de la membrane des cellules cérébrales humaines, ou neurones, et bloquent les signaux d’inconfort lorsqu’ils sont déclenchés par un médicament. Néanmoins, de nombreux opioïdes actuels stimulent des portions du cerveau qui se traduisent par des sensations supplémentaires associées à un plaisir « gratifiant », voire perturbent certaines activités physiques. Le premier peut entraîner une dépendance, ou le dernier mentionné, la mort.
La partie généralement activée du cerveau joue un rôle essentiel dans le contrôle de la douleur. Par exemple, les MOR sont également contenus dans le tronc cérébral, une zone qui contrôle l’inspiration et l’expiration. L’activation de ces récepteurs mu, non seulement atténue la douleur, mais diminue également la respiration. De fortes doses arrêtent de respirer, entraînant la mort. L’activation des MOR dans d’autres parties de l’esprit, y compris la zone tegmentale ventrale et le noyau accumbens, bloque l’inconfort et déclenche la satisfaction ou la récompense, ce qui les rend addictifs. Pourtant, jusqu’à présent, il n’existe aucun moyen efficace d’activer et de désactiver ces types de récepteurs dans des zones particulières.
Emplacements du récepteur opioïde mu (MOR) dans l’esprit. Les endroits rouges sont des endroits où MOR est présent et actif. Les zones étiquetées ne sont qu’approximatives. Pointage de crédit : Tao Che, CC BY-ND
Mais il existe une autre approche, car tous les opioïdes ne sont pas créés de manière identique. Certaines, comme la morphine, se lient au récepteur et activent 2 voies de signalisation : une seule médiatrice de l’arrêt de la douleur et l’autre génératrice d’effets secondaires comme la dépression du système respiratoire. D’autres médicaments favorisent une voie plus que l’autre, comme bloquer uniquement l’inconfort – c’est celle que nous voulons.
« Opioïdes biaisés » pour éliminer la douleur
Pourtant, le MOR n’est pas le seul véritable récepteur opioïde. Vous pouvez trouver deux autres protéines soigneusement apparentées appelées kappa et delta, ou KOR plus DOR respectivement, qui modifieront également la perception de l’inconfort, mais de manière quelque peu différente. Pourtant, à l’heure actuelle, seuls quelques médicaments opioïdes se concentrent sur le KOR, et aucun ne cible le DOR. Une des raisons serait que la fonction de ces récepteurs dans les neurones du cerveau reste incertaine.
Récemment, KOR continue d’attirer l’attention depuis intensif études de divers laboratoires universitaires montrent qu’il bloque l’inconfort sans déclencher d’excitation, ce qui signifie qu’il ne crée pas de dépendance. Un autre avantage est qu’il ne ralentit pas la respiration, ce qui signifie qu’il n’est pas mortel. Mais même si ce n’est pas aussi nocif que MOR, le lancement de KOR fait de la publicité dysphorie , ou malaise et somnolence.
Ce travail indique qu’il est possible de concevoir le médicament qui cible uniquement le chemin de la douleur, sans effets secondaires. Ces médicaments sont appelés opioïdes « biaisés ».
Trouver et concevoir des médicaments pour cibler le KOR
Jusqu’à présent, il existe 2 façons populaires de découvrir de nouveaux médicaments. La toute première consiste à utiliser votre bibliothèque locale de composés actuellement disponibles dans le commerce et à les tester sur des cellules ou des créatures pour en trouver un qui possède les caractéristiques requises. Cette approche aléatoire particulière est simple mais prend beaucoup de temps, allant de trois mois à deux ans pour afficher l’écran entre 3 1000 et 20 1000 composés.
Une autre stratégie est appelée « conception de médicaments basée sur la structure ». ” Avec cette approche, vous avez besoin d’une photo haute résolution du récepteur – montrant la configuration de chaque atome dans la molécule. Après cela, à l’aide d’un plan informatique, vous pouvez examiner jusqu’à 35 millions de substances à partir d’une bibliothèque virtuelle de substances chimiques appelée ZINC quinze pour localiser une molécule qui interagira exactement – de style serrure et clé – avec tous les récepteurs. C’est comme avoir les dimensions précises de la station du train spatial international afin que vous puissiez concevoir le vaisseau spatial qui peut parfaitement correspondre au site d’amarrage.
Le récepteur et le médicament sont comme une serrure et une clé. Le médicament doit s’adapter parfaitement au récepteur particulier afin de déclencher un signal. Tao Che, CC BY-ND
Je suis cristallographe, ce qui signifie que je me spécialise dans l’utilisation d’images à résolution atomique de protéines. En fait, je me suis intéressé à résoudre la structure associée à KOR – une fois que la protéine est dans l’état actif garanti à un médicament.
La structure est considérée comme le métal précieux standard pour déterminer comment un médicament interagit avec un récepteur et produit un signal. Pour résoudre la construction KOR, j’ai d’abord produit les protéines KOR pour fabriquer de l’acide urique KOR, qui se compose de milliards de substances KOR empilées de la même manière, un peu comme des molécules de sel à l’intérieur d’un cristal de sel. Cependant explosé l’acide urique avec des rayons X pour créer une image du récepteur au degré atomique. La clé de ces photos était que j’ai “congelé” les acides aminés KOR dans leur état actif pour comprendre comment ces types de récepteurs interagissent avec le médicament.
Cristallographie aux rayons X. Ces images d’action de KOR montrent comment le récepteur (bleu) et le médicament (rose) s’emboîtent pour induire un signal qui bloque la douleur. Tao Che, CIRCUIT FERMÉ BY-ND
Avec une photo d’activité de KOR, nous avons identifié exactement quelles parties de la particule sont essentielles pour prévenir les signaux de douleur. Nous utilisons maintenant ces données structurelles pour construire la molécule «biaisée» qui activera uniquement les parties particulières de blocage de la douleur de la protéine particulière sans provoquer d’effets secondaires.
Maintenant que nous avons maintenant une image ultra haute résolution du récepteur KOR interagissant avec un bon opioïde, nous pouvons à ce stade concevoir une nouvelle version plus sûre qui s’adapte parfaitement au récepteur et ne bloque que l’inconfort. Tao Che, CC BY-ND
Déchiffrer la structure d’une protéine peut également être utile pour créer le médicament qui n’interagit qu’avec un seul récepteur. Toutes les personnes de la famille des récepteurs opioïdes – ELS, KOR et DOR – semblent comparables, comme des frères et sœurs. Par conséquent, ces images haute résolution sont essentielles pour développer des médicaments qui ne feront que reconnaître et se concentrer sur le KOR.
Notre propre structure est maintenant utilisée pour la vérification virtuelle des médicaments, où le système informatique insère au hasard un nombre incroyable de composés dans la construction et classe chacun d’entre eux en fonction de leur adéquation. Plus la cote est bonne, plus cette substance est susceptible de produire le médicament.
Une nouvelle fantastique est que les scientifiques du laboratoire Roth ont découvert plusieurs composés garants basés sur la structure KOR qui se lie et déclenche sélectivement KOR, sans s’amuser avec les plus de 330 autres récepteurs de protéines apparentées.
Rédigé par Tao Che, associé de recherche postdoctoral au département de pharmacologie de l’Université de New York à Chapel Slope.
Cet article a été initialement publié dans La discussion . 
