Les modifications de la protéine Spike d’Omicron sont détaillées – elles expliquent la capacité du variant COVID à échapper aux anticorps et à rester hautement infectieux.

Modèle de protéine de pointe d'Omicron du SRAS-CoV-2

Modèle de la protéine de pointe de la variante omicron montrant l’emplacement de certaines de ses 37 mutations (sphères rouges). Crédit : Laboratoire de David Veesler

Les résultats expliquent comment les mutations de la protéine permettent à la variante omicron du coronavirus pandémique d’échapper aux anticorps contre les variantes précédentes tout en restant aussi infectieux.

Une équipe internationale de scientifiques a déterminé les modifications structurelles précises de la protéine spike de la variante omicron. Leurs observations expliquent comment le virus est capable d’échapper aux anticorps contre les variantes précédentes et de rester hautement infectieux.

“Les résultats fournissent un modèle que les chercheurs peuvent utiliser pour concevoir de nouvelles contre-mesures, qu’il s’agisse de vaccins ou de thérapies, contre l’omicron et d’autres variantes de coronavirus qui pourraient apparaître”, a déclaré David Veesler, chercheur au Howard Hughes Medical Institute et professeur associé de biochimie à l’Université de Californie du Sud. Université de Washington School of Medicine à Seattle. Il a dirigé les travaux de recherche avec Gyorgy Snell de Vir Biotechnology, Inc. à San Francisco.

Les chercheurs rapportent leurs résultats dans le journal Science.

Matthew McCallum, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Veesler, et Nadine Czudnochowski, scientifique à Vir Biotechnology, sont les principaux auteurs de l’article.

La variante omicron, qui a été identifiée pour la première fois en novembre 2021 en Afrique du Sud, est à l’origine d’une recrudescence des infections dans le monde. En plus d’être hautement infectieuse, cette variante peut échapper aux anticorps dirigés contre les variantes antérieures, ce qui entraîne une percée des infections chez les personnes vaccinées et celles qui ont déjà été infectées.

On pense que le caractère infectieux du virus est dû, au moins en partie, au grand nombre de mutations dans le gène de l’aminotransplantation. acide aminé de la protéine spike du virus. Le virus utilise la protéine spike pour s’accrocher aux cellules qu’il infecte et y pénétrer. La protéine spike de l’omicron présente 37 mutations qui la distinguent de la première protéine spike de l’omicron. SRAS-CoV-2 isolats en 2020.

Des recherches antérieures menées par Veesler et ses collègues ont montré que les anticorps générés par les six vaccins les plus couramment utilisés, et tous les anticorps monoclonaux sauf un actuellement utilisés pour traiter les infections, ont une capacité réduite ou abrogée à neutraliser l’omicron.

Mais de nombreuses mutations dans la variante affectent la structure de la région de la protéine de l’épi qui est responsable de la fixation et de l’entrée dans les cellules, une région appelée domaine de liaison au récepteur, et de nombreuses modifications attendues dans la structure du domaine de liaison au récepteur pourraient nuire à la capacité de la variante à se lier à sa cible sur les cellules. Cette cible est une protéine appelée enzyme de conversion de l’angiotensine-2, ou ACE2. Cependant, dans leur étude, Veesler et ses collègues ont constaté que les modifications avaient en fait augmenté de 2,4 fois la capacité du domaine de liaison du récepteur à se lier à l’ACE2.

Pour comprendre comment l’omicron a accumulé autant de mutations tout en conservant des interactions efficaces avec le récepteur hôte ACE2, Veesler et ses collègues ont utilisé la microscopie cryo-électronique et des études cristallographiques aux rayons X pour dévoiler l’organisation 3D de la protéine omicron spike. Cette approche leur a permis d’atteindre une résolution d’environ 3 angströms. À cette résolution, il a été possible de discerner la forme des blocs d’acides aminés individuels qui composent la protéine de pointe. Les chercheurs ont également déterminé comment les modifications structurelles de la protéine spike affectaient la capacité des anticorps efficaces contre les variantes précédentes à se lier à Omicron.

Grâce à ces techniques, les scientifiques révèlent comment les mutations ont modifié la façon dont la protéine interagit avec les anticorps, de sorte que la capacité de presque tous les anticorps monoclonaux contre elle est réduite, alors que, dans le même temps, la capacité du domaine de liaison du récepteur du spike à se lier à l’ACE2 est renforcée. L’effet global a été de permettre au domaine de liaison au récepteur d’échapper aux anticorps qui le ciblent et de se lier à l’ACE2 de manière encore plus étroite.

Ces résultats montrent à quel point le SRAS-CoV-2 est un adversaire redoutable, déclare Veesler.

“Ce virus a une incroyable plasticité : Il peut changer beaucoup et conserver toutes les fonctions dont il a besoin pour infecter et se répliquer”, a-t-il noté. “Et il est presque garanti que l’omicron n’est pas la dernière variante que nous allons voir”.

L’objectif à l’avenir devrait être de se concentrer sur et d’identifier d’autres régions de la protéine spike qui ne peuvent pas être modifiées sans que la protéine perde sa fonction, a déclaré Veesler. En raison de leurimportance, ces zones ont tendance à rester conservées même si d’autres parties de la protéine mutent.

De telles régions conservées des protéines virales sont donc susceptibles de rester inchangées dans tout nouveau variant qui pourrait apparaître. Ces régions constitueraient des cibles idéales pour de nouveaux vaccins et de nouvelles thérapies qui pourraient être efficaces non seulement contre les nouveaux variants mais aussi contre les nouveaux sarbecovirus, le groupe de virus comprenant le SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV, a déclaré Veesler.

Référence : “Base structurelle de l’évasion immunitaire et de l’engagement des récepteurs de l’omicron du SRAS-CoV-2” 25 janvier 2022, Science.
DOI : 10.1126/science.abn8652

Cette recherche a été soutenue par le National Institute of Health, le National Institute of Allergy and Infectious Disease, le National Institute of General Medical Sciences, le Burroughs Wellcome Fund, Fast Grants, le centre cryoEM Arnold and Mabel Beckman de l’Université de Washington, le Howard Hughes Medical Institute, le Wellcome Trust et une bourse Pew Biomedical Scholars.

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