Des chercheurs du MIT ont découvert un nouveau moyen de relancer le système immunitaire pour attaquer les tumeurs, ce qui pourrait permettre d’utiliser l’immunothérapie anticancéreuse contre davantage de types de cancer. Crédit : MIT News, avec des images d’iStockphoto
En combinant chimiothérapie, lésion tumorale et immunothérapie, les chercheurs montrent que le système immunitaire peut être réactivé pour détruire les tumeurs chez la souris.
L’immunothérapie est une stratégie prometteuse pour traiter le cancer en stimulant le système immunitaire de l’organisme à détruire les cellules tumorales, mais elle ne fonctionne que pour une poignée de cancers. AVEC les chercheurs ont maintenant découvert une nouvelle façon de relancer le système immunitaire pour attaquer les tumeurs, qui, espèrent-ils, pourraient permettre d’utiliser l’immunothérapie contre davantage de types de cancer.
Leur nouvelle approche consiste à retirer les cellules tumorales du corps, à les traiter avec des médicaments de chimiothérapie, puis à les replacer dans la tumeur. Lorsqu’elles sont administrées avec des médicaments qui activent les cellules T, ces cellules cancéreuses blessées semblent agir comme un signal de détresse qui incite les cellules T à agir.
« Quand vous créez des cellules qui ont ADN dommages mais ne sont pas tués, dans certaines conditions, ces cellules vivantes et blessées peuvent envoyer un signal qui réveille le système immunitaire », explique Michael Yaffe, professeur de science David H. Koch, directeur du MIT Center for Precision Cancer Medicine. , et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT.
Dans des études sur des souris, les chercheurs ont découvert que ce traitement pouvait éliminer complètement les tumeurs chez près de la moitié des souris.
Yaffe et Darrell Irvine, qui est le professeur Underwood-Prescott avec des nominations dans les départements de génie biologique et de science et génie des matériaux du MIT, et directeur associé du Koch Institute, sont les auteurs principaux de l’étude, qui paraît aujourd’hui dans Signalisation scientifique. Le postdoctorant du MIT, Ganapathy Sriram et Lauren Milling PhD ’21, sont les principaux auteurs de l’article.
Activation des lymphocytes T
Une classe de médicaments actuellement utilisée pour l’immunothérapie anticancéreuse est celle des inhibiteurs de blocage des points de contrôle, qui freinent les cellules T devenues « épuisées » et incapables d’attaquer les tumeurs. Ces médicaments ont réussi à traiter quelques types de cancer, mais ne fonctionnent pas contre beaucoup d’autres.
Yaffe et ses collègues ont tenté d’améliorer les performances de ces médicaments en les combinant avec des médicaments de chimiothérapie cytotoxiques, dans l’espoir que la chimiothérapie pourrait aider à stimuler le système immunitaire pour tuer les cellules tumorales. Cette approche est basée sur un phénomène connu sous le nom de mort cellulaire immunogène, dans lequel les cellules tumorales mortes ou mourantes envoient des signaux qui attirent l’attention du système immunitaire.
Plusieurs essais cliniques combinant des médicaments de chimiothérapie et d’immunothérapie sont en cours, mais on sait peu de choses sur la meilleure façon de combiner ces deux types de traitement.
L’équipe du MIT a commencé par traiter les cellules cancéreuses avec plusieurs médicaments de chimiothérapie différents, à différentes doses. Vingt-quatre heures après le traitement, les chercheurs ont ajouté des cellules dendritiques à chaque boîte, suivies 24 heures plus tard par des cellules T. Ensuite, ils ont mesuré dans quelle mesure les cellules T étaient capables de tuer les cellules cancéreuses. À leur grande surprise, ils ont découvert que la plupart des médicaments de chimiothérapie ne les aidaient pas beaucoup. Et ceux qui ont aidé semblaient mieux fonctionner à de faibles doses qui ne tuaient pas beaucoup de cellules.
Les chercheurs ont réalisé plus tard pourquoi il en était ainsi : ce n’étaient pas des cellules tumorales mortes qui stimulaient le système immunitaire ; au lieu de cela, le facteur critique était les cellules qui ont été blessées par la chimiothérapie mais toujours en vie.
« Cela décrit un nouveau concept de lésion cellulaire immunogène plutôt que de mort cellulaire immunogène pour le traitement du cancer », explique Yaffe. “Nous avons montré que si vous traitiez des cellules tumorales dans une boîte, lorsque vous les réinjectiez directement dans la tumeur et que vous donniez des inhibiteurs de blocage des points de contrôle, les cellules vivantes et blessées étaient celles qui réveillaient le système immunitaire.”
Les médicaments qui semblent fonctionner le mieux avec cette approche sont les médicaments qui causent des dommages à l’ADN. Les chercheurs ont découvert que lorsque des dommages à l’ADN se produisent dans les cellules tumorales, ils activent les voies cellulaires qui répondent au stress. Ces voies envoient des signaux de détresse qui incitent les cellules T à passer à l’action et à détruire non seulement les cellules blessées, mais également toutes les cellules tumorales à proximité.
“Nos résultats correspondent parfaitement au concept selon lequel les” signaux de danger “dans les cellules peuvent communiquer avec le système immunitaire, une théorie lancée par Polly Matzinger au NIH dans les années 1990, bien qu’elle ne soit toujours pas universellement acceptée”, déclare Yaffe.
Élimination de la tumeur
Dans des études sur des souris atteintes de mélanome et de tumeurs mammaires, les chercheurs ont montré que ce traitement éliminait complètement les tumeurs chez 40 pour cent des souris. De plus, lorsque les chercheurs ont injecté des cellules cancéreuses à ces mêmes souris plusieurs mois plus tard, leurs cellules T les ont reconnues et les ont détruites avant qu’elles ne puissent former de nouvelles tumeurs.
Les chercheurs ont également essayé d’injecter des médicaments endommageant l’ADN directement dans les tumeurs, au lieu de traiter les cellules à l’extérieur du corps, mais ils ont découvert que cela n’était pas efficace car les médicaments de chimiothérapie nuisaient également aux cellules T et à d’autres cellules immunitaires proches de la tumeur. De plus, l’injection des cellules blessées sans inhibiteurs de blocage des points de contrôle a eu peu d’effet.
“Vous devez présenter quelque chose qui peut agir comme un immunostimulant, mais vous devez également libérer le bloc préexistant sur les cellules immunitaires”, explique Yaffe.
Yaffe espère tester cette approche chez les patients dont les tumeurs n’ont pas répondu à l’immunothérapie, mais d’autres études sont nécessaires d’abord pour déterminer quels médicaments, et à quelles doses, seraient les plus bénéfiques pour différents types de tumeurs. Les chercheurs étudient également plus en détail comment les cellules tumorales lésées stimulent une réponse aussi forte des cellules T.
Référence : « La réponse aux dommages causés à l’ADN dans les cellules tumorales vivantes favorise l’immunité antitumorale » par Ganapathy Sriram, Lauren E. Milling, Jung-Kuei Chen, Yi Wen Kong, Brian A. Joughin, Wuhbet Abraham, Susanne Swartwout, Erika D. Handly , Darrell J. Irvine et Michael B. Yaffe, 19 octobre 2021, Signalisation scientifique.
DOI : 10.1126/scisignal.abc4764
La recherche a été financée, en partie, par les National Institutes of Health, la bourse internationale d’oncologie Mazumdar-Shaw, le MIT Center for Precision Cancer Medicine et la Fondation Charles et Marjorie Holloway.
