Veronique Beiss, qui est le premier auteur de l’étude, prépare un plateau de plantes pour produire des nanoparticules du virus de la mosaïque du niébé. Crédit : David Baillot/UC San Diego Jacobs School of Engineering.
Le virus de la mosaïque du niébé, un virus végétal qui infecte les légumineuses, possède un pouvoir spécial dont vous n’avez peut-être pas conscience : lorsqu’il est injecté dans une tumeur, il active le système immunitaire pour traiter le cancer – même le cancer métastatique – et l’empêcher de revenir.
Des chercheurs de l’université de Californie à San Diego et du Dartmouth College ont passé les sept dernières années à étudier et à tester le virus de la mosaïque du niébé – sous la forme de nanoparticules – en tant qu’immunothérapie du cancer et ont obtenu des résultats encourageants chez des souris de laboratoire et des chiens de compagnie. Son efficacité n’a pas été égalée par les autres techniques de lutte contre le cancer examinées par les chercheurs. Cependant, les raisons précises de son efficacité sont restées un mystère.
Dans une étude récente publiée dans le journal Molecular Pharmaceuticsles chercheurs ont découvert des détails qui expliquent pourquoi le virus de la mosaïque du niébé, en particulier, est extraordinairement efficace contre le cancer.
La beauté de cette approche est qu’elle ne s’occupe pas seulement de cette seule tumeur, mais qu’elle lance également une réponse immunitaire systémique contre toute tumeur métastatique et future.
Les travaux ont été menés par Nicole Steinmetz, professeur de nano-ingénierie à la Jacobs School of Engineering de l’UC San Diego, et Steven Fiering, professeur de microbiologie et d’immunologie à la Geisel School of Medicine de Dartmouth. Steinmetz et Fiering sont cofondateurs d’une startup de biotechnologie, appelée Mosaic ImmunoEngineering Inc.qui a obtenu une licence pour la nanotechnologie du virus de la mosaïque du niébé et travaille à son application clinique en tant qu’immunothérapie du cancer.
“Cette étude permet de valider la nanoparticule du virus de la mosaïque du niébé comme notre principal candidat à l’immunothérapie du cancer”, a déclaré M. Steinmetz, qui est également directeur du Center for NanoImmunoEngineering de l’UC San Diego. “Nous disposons maintenant de données mécanistes qui expliquent pourquoi il s’agit du candidat le plus puissant, ce qui le rend encore plus difficile à traduire en clinique.”
Jusqu’à présent, Steinmetz, Fiering et leurs équipes avaient une idée générale du fonctionnement de leur candidat principal. Les nanoparticules du virus de la mosaïque du niébé, qui sont infectieuses chez les plantes mais pas chez les mammifères, sont injectées directement à l’intérieur d’une tumeur pour servir d’appât au système immunitaire. Les cellules immunitaires de l’organisme reconnaissent les nanoparticules du virus comme des agents étrangers et se préparent à les attaquer. Lorsque les cellules immunitaires voient que les nanoparticules virales se trouvent à l’intérieur d’une tumeur, elles s’attaquent aux cellules cancéreuses.
La beauté de cette approche, a noté Steinmetz, est qu’elle ne s’occupe pas seulement de cette seule tumeur, mais qu’elle lance également une réponse immunitaire systémique contre toute métastase et toute tumeur future. Les chercheurs ont constaté que cette méthode fonctionne dans des modèles murins de mélanome, de cancer de l’ovaire, de cancer du sein, de cancer du côlon et de gliome. Ils ont également réussi à l’utiliser pour traiter des patients canins atteints de mélanome, de cancer du sein et de sarcome.
Ce qui est également intéressant, c’est que le virus de la mosaïque du niébé est celui qui a le mieux réussi à déclencher une réponse immunitaire anticancéreuse par rapport aux autres virus végétaux ou particules de type viral que les chercheurs ont étudiés. “Nous avons montré qu’il fonctionne, et nous devons maintenant montrer ce qui le rend si spécial pour qu’il puisse induire ce type de réponse”, a déclaré la première auteure, Véronique Beiss, ancienne chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Steinmetz. “C’est le manque de connaissances que nous cherchons à combler”.
Pour obtenir des réponses, les chercheurs ont comparé le virus de la mosaïque du niébé à deux autres virus végétaux de la même famille qui ont la même forme et la même taille. L’un des virus, le virus de la mosaïque sévère du niébé, partage une RNA sequence and protein composition. The other, tobacco ring spot virus, is similar only in structure. “We thought these would be great comparisons to see if this potent anti-tumor efficacy runs in this particular family of plant viruses,” said Steinmetz. “And we can dig deeper by comparing to relatives with and without sequence homology.”
The researchers created plant virus-based nanoparticle immunotherapies and injected them into the melanoma tumors of mice. Each immunotherapy candidate was administered in three doses given 7 days apart. Mice given the cowpea mosaic virus nanoparticles had the highest survival rate and the smallest tumors, with tumor growth essentially stalling four days after the second dose.
The researchers then extracted immune cells from the spleen and lymph nodes from the treated mice and analyzed them. They found that the plant viruses all have a protein shell that activates receptors, called toll-like receptors, that are on the surface of immune cells. But what’s unique about cowpea mosaic virus is that it activates an additional toll-like receptor through its RNA. Activating this additional receptor triggers more types of pro-inflammatory proteins called cytokines, which help boost the immune system’s anti-cancer response. In other words, triggering a stronger inflammatory response makes the immune system work harder to look for and get rid of tumors, explained Beiss.
The team’s analysis also found another unique way that the cowpea mosaic virus boosts the immune response. Four days after the second dose, the researchers measured high levels of cytokines. And these levels stayed high over a long period of time. “We don’t see this with the other two plant viruses. The cytokine levels peak quickly, then go down and are gone,” said Beiss. “This prolonged immune response is another key difference that sets cowpea mosaic virus apart.”
While this sheds light on cowpea mosaic virus’s superior potency and efficacy, Steinmetz acknowledges that there is more work to do. “The answers we’ve discovered here have opened up more questions,” she said. “How does this virus nanoparticle get processed in the cell? What happens to its RNA and proteins? Why is the RNA of cowpea mosaic virus recognized but not the RNA of other plant viruses? Understanding the detailed journey of this particle through the cell and how it compares to other particles will help us nail down what makes cowpea mosaic virus uniquely effective against cancer.”
Reference: “Cowpea Mosaic Virus Outperforms Other Members of the Secoviridae as In Situ Vaccine for Cancer Immunotherapy” by Veronique Beiss, Chenkai Mao, Steven N. Fiering and Nicole F. Steinmetz, 25 March 2022, Molecular Pharmaceutics.
DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00058
This work was funded by the National Institutes of Health (grants U01-CA218292, R01-CA224605 and R01 CA253615) and the Department of Defense, Congressionally Directed Medical Research Program (W81XWH2010742).
