Le mystère de la maladie d’Alzheimer résolu : comment la bêta-amyloïde se forme dans les cellules nerveuses du cerveau

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Amyloid Protein Clumps Along Neurons
La protéine amyloïde s'agglutine le long des neurones

La protéine amyloïde (orange) forme des amas parmi les neurones (bleu). L’amyloïde dans le cerveau est l’une des protéines associées à la maladie d’Alzheimer.

Lors d’une percée majeure, des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) ont découvert comment le bêta-amyloïde, la neurotoxine qui serait à l’origine de Alzheimer maladie (MA) – se forme dans les axones et les structures apparentées qui relient les neurones du cerveau, où elle cause le plus de dommages. Leurs conclusions, publiées dans Rapports de cellule, pourrait servir de guide pour le développement de nouvelles thérapies visant à prévenir l’apparition de cette maladie neurologique dévastatrice.

Parmi ses nombreuses contributions à la recherche sur la MA, Rudolph Tanzi, PhD, vice-président de la neurologie et co-directeur du McCance Center for Brain Health à MGH, a dirigé une équipe en 1986 qui a découvert le premier gène de la maladie d’Alzheimer, connu sous le nom d’APP, qui fournit des instructions pour la fabrication du précurseur de la protéine amyloïde (APP). Lorsque cette protéine est coupée (ou clivée) par des enzymes – d’abord la bêta-sécrétase, suivie de la gamma-sécrétase – le sous-produit est la bêta-amyloïde (parfois abrégée en Abeta). On pense que d’importants dépôts de bêta-amyloïde provoquent une destruction neurologique qui entraîne la MA. Le bêta-amyloïde formé dans les axones et les terminaisons nerveuses du cerveau cause les pires dommages dans la MA en altérant la communication entre les cellules nerveuses (ou neurones) dans le cerveau. Des chercheurs du monde entier ont travaillé intensément pour trouver des moyens de bloquer la formation de bêta-amyloïde en empêchant le clivage par la bêta-sécrétase et la gamma-sécrétase. Cependant, ces approches ont été entravées par des problèmes de sécurité.

Malgré des années de recherche, un mystère majeur demeure. “Nous savions qu’Abeta est fabriqué dans les axones des cellules nerveuses du cerveau, mais nous ne savions pas comment”, explique Tanzi. Lui et ses collègues ont sondé la question en étudiant le cerveau de souris, ainsi qu’avec un outil de recherche connu sous le nom d’Alzheimer dans un plat, un modèle de culture cellulaire en trois dimensions de la maladie créé en 2014 par Tanzi et un collègue, Doo Yeon Kim. , PhD. Plus tôt, en 2013, plusieurs autres chercheurs de l’HGM, dont la neurobiologiste Dora Kovacs, PhD (qui est mariée à Tanzi) et Raja Bhattacharyya, PhD, membre du laboratoire de Tanzi, ont montré qu’une forme d’APP qui a subi un processus appelé palmitoylation ( palAPP) donne naissance à la bêta-amyloïde. Cette étude a indiqué que, dans le neurone, palAPP est transporté dans une vésicule graisseuse (ou sac) connue sous le nom de radeau lipidique. Mais il existe de nombreuses formes de radeaux lipidiques. « Donc, la question était : quels radeaux lipidiques ? Et lesquels sont les plus pertinents pour les processus neuronaux constituant les réseaux neuronaux du cerveau ? » dit Tanzi.

La nouvelle enquête a révélé que palAPP est stabilisé et préparé pour le clivage par la bêta-sécrétase dans des radeaux lipidiques spéciaux dans le neurone connus sous le nom de membranes du réticulum endoplasmique associées aux mitochondries (MAM). “Nous avons montré pour la première fois non seulement que le MAM est l’endroit où palAPP est traité par la bêta-sécrétase pour fabriquer Abeta, mais que cela se produit exclusivement dans les axones et les processus neuronaux où Abeta fait la plupart de ses dommages”, explique Bhattacharyya, auteur principal du Rapports de cellule papier. Ce rôle des MAM était auparavant inconnu, bien que des recherches antérieures aient indiqué qu’ils sont augmentés en nombre et en activité dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Ensuite, l’équipe de l’HGM voulait savoir ce qui se passe lorsque les niveaux et l’activité de la MAM sont intentionnellement modifiés. Ils ont montré pour la première fois qu’empêcher l’assemblage des MAM, soit par thérapie génique, soit par un médicament bloquant une protéine clé appelée le récepteur sigma-1 (S1R), réduisait considérablement le clivage de la bêta-sécrétase de palAPP dans les axones et réduisait la production d’Abeta. À l’inverse, un médicament qui a activé S1R a déclenché une augmentation du clivage de la bêta-sécrétase de palAPP et une augmentation de la production de bêta-amyloïde dans les axones.

“Nos résultats suggèrent que le récepteur sigma-1 pourrait être une cible thérapeutique viable pour réduire la production d’Abeta, en particulier dans les axones”, explique Tanzi. L’étude soutient également une stratégie déjà à l’étude par Tanzi et son équipe, qui développe un traitement expérimental qui inhibe la palmitoylation de l’APP, le processus qui produit le palAPP. On sait également qu’une autre classe de médicaments que Kovacs étudie pour prévenir la formation de bêta-amyloïde, appelés inhibiteurs de l’ACAT, agit directement dans les MAM. À l’avenir, ces interventions et d’autres qui contrecarrent la production de ce pool le plus dangereux de bêta-amyloïde axonal pourraient être utilisées de concert avec une détection précoce (par des tests sanguins ou d’imagerie) pour arrêter ou ralentir la progression de la MA.

Référence : « Génération axonale d’amyloïde-β à partir d’APP palmitoylée dans les membranes du réticulum endoplasmique associées aux mitochondries » par Raja Bhattacharyya, Sophia E. Black, Madhura S. Lotlikar, Rebecca H. Fenn, Mehdi Jorfi, Dora M. Kovacs et Rudolph E. Tanzi, le 18 mai 2021, Rapports de cellule.
DOI : 10.1016/j.celrep.2021.109134

Tanzi dirige l’unité de recherche sur la génétique et le vieillissement et co-dirige le Henry and Allison McCance Center for Brain Health à MGH et est le professeur Joseph P. et Rose F. Kennedy de neurologie à la Harvard Medical School (HMS). Bhattacharyya est également instructeur en neurologie au HMS.

Cette étude a été financée par des subventions des National Institutes of Health et du Cure Alzheimer’s Fund.

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