ADN la signalisation des dommages induite par le vieillissement des télomères augmente l’expression de l’ACE2, le SRAS-CoV-2 récepteur cellulaire.
Le SRAS-CoV-2 provoque la maladie pandémique du coronavirus COVID-19[feminine, qui est plus nocif pour les personnes âgées, qui présentent des symptômes plus sévères et sont plus à risque d’hospitalisation et de décès. Un groupe de chercheurs italiens et américains dirigé par Fabrizio d’Adda di Fagagna rapporte maintenant que l’expression du récepteur cellulaire du virus, ACE2, qui est essentiel pour la médiation de l’entrée cellulaire du virus, augmente dans les poumons des souris et des humains vieillissants. . Ils montrent en outre que l’expression de l’ACE2 augmente lors du raccourcissement ou du dysfonctionnement des télomères – caractéristiques communes du vieillissement – dans les cellules humaines en culture et chez la souris. Cette augmentation dépend d’une réponse aux dommages à l’ADN provoquée par des télomères dysfonctionnels. Les conclusions publiées aujourd’hui par Rapports EMBO fournir une explication moléculaire possible de la sensibilité accrue des personnes âgées au SRAS-CoV-2.
Les raisons de la probabilité plus élevée de symptômes graves et de décès chez les personnes âgées en réponse à une infection par le SRAS-CoV-2 restent floues. L’expression de l’ACE2 a été positivement liée à l’âge des patients, par exemple dans l’épithélium nasal, le premier point de contact avec le SRAS-CoV-2. Une expression plus faible de l’ACE2 chez les enfants par rapport aux adultes peut expliquer pourquoi COVID-19 est moins répandu chez les enfants, et l’expression et la distribution du récepteur ACE2 peuvent être pertinentes pour la progression et le pronostic de COVID-19. Les résultats de la recherche montrent maintenant que l’expression de la protéine ACE2 est élevée dans les poumons vieillissants de l’homme et de la souris, y compris dans les cellules épithéliales alvéolaires de type II (ATII). Dans les poumons, l’ACE2 se trouve principalement à la surface des cellules ATII, et ces cellules sont donc probablement la cible principale de l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les poumons. Le SRAS-CoV-2 se propage principalement via des gouttelettes respiratoires et le poumon est le premier organe cible du virus. En effet, la pneumonie est la complication la plus courante observée chez les patients COVID-19, avec une fréquence de 91%.
Afin de révéler le mécanisme moléculaire sous-jacent à la régulation positive de l’ACE2 au cours du vieillissement, les chercheurs se sont tournés vers des modèles in vitro et in vivo qui récapitulent certains aspects clés du vieillissement. Le vieillissement est associé à un raccourcissement des télomères et à des dommages dans une gamme de tissus chez différentes espèces, y compris les humains. Les télomères sont les régions situées aux extrémités des chromosomes linéaires qui sont essentielles pour protéger les extrémités des chromosomes du raccourcissement au cours des cycles de réplication cellulaire répétés, ce qui entraînerait la perte d’informations génétiques cruciales. Lorsque les télomères deviennent extrêmement courts, ils sont détectés comme des ruptures d’ADN et activent les voies de réponse aux dommages de l’ADN. D’Adda di Fagagna travaillant à l’IFOM à Milan et au CNR-IGM à Pavie et ses collègues ont soit inhibé la réponse générale aux dommages à l’ADN en ciblant l’ATM, une enzyme majeure de la voie de réponse aux dommages à l’ADN, soit ils ont inhibé la réponse télomérique aux dommages à l’ADN spécifiquement en utilisant des télomères oligonucléotides antisens (tASO). Les deux approches empêchent la régulation positive du gène ACE2 et des protéines suite à des dommages aux télomères dans les cellules en culture vieillissantes et chez la souris. Le groupe a également utilisé un modèle de culture cellulaire dans lequel la réponse aux dommages à l’ADN est activée spécifiquement au niveau des télomères en l’absence de raccourcissement des télomères, avec les mêmes résultats. Ces résultats indiquent que c’est l’activation de la réponse aux dommages de l’ADN, plutôt que le raccourcissement télomérique en soi, qui est responsable de la régulation positive de l’ACE2. Comprendre le mécanisme de la sensibilité de l’âge à l’infection par le SRAS-CoV-2 est important pour les approches thérapeutiques ciblées, qui pourraient en principe inclure l’utilisation de l’inhibition médiée par tASO de la réponse aux dommages de l’ADN télomérique.
L’ACE2 joue également un rôle dans la régulation de la pression artérielle et l’équilibre des fluides et des sels et est exprimé dans d’autres tissus humains, par exemple le cœur et les reins. Les résultats rapportés ici peuvent donc également avoir des implications médicales plus larges au-delà de COVID-19.
Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir si la réduction de l’expression de l’ACE2 a des effets bénéfiques sur les taux d’infection par le SRAS-CoV-2 et sur la gravité des symptômes du COVID-19 dans les modèles in vivo. Des travaux supplémentaires doivent également être menés pour comprendre comment la signalisation de la réponse aux dommages à l’ADN entraîne une augmentation de l’expression du gène Ace2.
Référence : “La réponse aux dommages de l’ADN aux télomères stimule la transcription du récepteur du SRAS-CoV-2 ACE2 pendant le vieillissement” par Sara Sepe, Francesca Rossiello, Valeria Cancila, Fabio Iannelli, Valentina Matti, Giada Cicio, Matteo Cabrini, Eugenia Marinelli, Busola R Alabi , Alessia di Lillo, Arianna Di Napoli, Jerry W Shay, Claudio Tripodo et Fabrizio d’Adda di Fagagna, 2 décembre 2021, Rapports EMBO.
DOI : 10.15252/embr.202153658
