Jianyi “Jay” Zhang. Crédit : UAB
La libération de TT-10 à partir de nanoparticules a amélioré la fonction cardiaque après une crise cardiaque, accompagnée d’une prolifération accrue de cardiomyocytes et d’une taille d’infarctus plus petite dans un modèle murin.
Une crise cardiaque tue les cellules du muscle cardiaque, entraînant une cicatrice qui affaiblit le cœur, conduisant souvent à une éventuelle insuffisance cardiaque. Le manque de réparation musculaire est dû à la capacité très limitée des cellules du muscle cardiaque des mammifères à proliférer, sauf pendant une brève période autour de la naissance.
Ainsi, un produit pharmaceutique appelé TT-10, qui agit par l’intermédiaire des composants de la voie de signalisation Hippo-Yap pour stimuler la prolifération des cellules du muscle cardiaque, semblait prometteur pour traiter les crises cardiaques. Il y a plusieurs années, des injections intrapéritonéales de TT-10 dans un modèle de crise cardiaque chez la souris ont d’abord favorisé la prolifération des cellules du muscle cardiaque et ont montré une diminution de la taille de la zone morte du muscle cardiaque, connue sous le nom d’infarctus, une semaine après l’administration. Cependant, ces premières améliorations ont été suivies d’une aggravation de la fonction cardiaque à des moments ultérieurs.
Ainsi, Jianyi “Jay” Zhang, MD, Ph.D., et ses collègues du département de génie biomédical de l’Université de l’Alabama à Birmingham ont posé une question simple : que se passerait-il si le TT-10 était chargé dans des nanoparticules en poly-lactique-co -glycolique-acide, ou PLGA, qui permettrait alors la sortie lente du TT-10 ?
Une libération lente s’est en effet avérée bénéfique, comme le rapportent Zhang et ses collègues de l’UAB dans la revue JCI Insight. L’administration à libération lente et médiée de nanoparticules de TT-10 a amélioré la puissance et la durabilité du traitement TT-10 pour la réparation du muscle cardiaque dans le modèle de crise cardiaque chez la souris.
L’injection des nanoparticules TT-10 dans le muscle cardiaque infarci a amélioré la fonction cardiaque – telle que mesurée par des fractions d’éjection considérablement améliorées et un raccourcissement fonctionnel, et des diminutions significatives des diamètres télésystoliques et télédiastoliques – par rapport aux groupes de souris traitées avec une solution saline , des nanoparticules vides ou une solution directe de TT-10. De plus, les cœurs traités aux nanoparticules TT-10 présentaient des tailles d’infarctus significativement plus faibles et des ratios cœur-poids/poids corporel inférieurs à ceux des trois autres groupes, qui avaient tous des mesures similaires. Toutes ces mesures ont indiqué une amélioration de la fonction cardiaque pour le groupe de nanoparticules TT-10.
Les chercheurs ont également mesuré les effets du TT-10 sur la biologie des cellules du muscle cardiaque, appelées cardiomyocytes, et sur plusieurs marqueurs de la reproduction cellulaire, à la fois en culture et dans le modèle de crise cardiaque chez la souris.
Les cardiomyocytes de cellules souches pluripotentes induites par l’homme cultivés dans différentes concentrations de TT-10 ont montré des marqueurs moléculaires accrus pour la prolifération, la phase S du cycle cellulaire (lorsque la cellule réplique son contenu génomique), la phase M du cycle cellulaire (lorsque la cellule divise le copié ADN) et la cytokinèse (lorsque le cytoplasme des deux cellules filles est scindé en deux). L’activité maximale a été observée à des concentrations de TT-10 de 10 à 20 micromoles.
Les cardiomyocytes cultivés ont également montré une mort cellulaire programmée significativement réduite, ou apoptose, et une proportion significativement augmentée de cardiomyocytes avec le co-activateur transcriptionnel Yap situé dans les noyaux. Cette présence de Yap dans le noyau, où il aide activement à l’expression des gènes, est cohérente avec le rôle de la signalisation Hippo-Yap dans la régénération cardiaque, explique Zhang.
Les cœurs traités avec des nanoparticules TT-10 dans le modèle de crise cardiaque chez la souris présentaient considérablement plus de cardiomyocytes de zone frontière qui présentaient des marqueurs de prolifération cellulaire, de croissance en phase M et de localisation nucléaire de Yap une semaine après l’infarctus, par rapport aux trois autres groupes de traitement. . La zone frontalière est la zone à côté de l’infarctus. En outre, le traitement aux nanoparticules TT-10 a semblé favoriser la croissance des vaisseaux sanguins, appelée angiogenèse.
Cela suggère que les améliorations de la récupération myocardique observées chez les souris traitées aux nanoparticules TT-10 semblent être, au moins partiellement, attribuables à l’activation de la signalisation Hippo-Yap et à la prolifération des cardiomyocytes, selon les chercheurs de l’UAB.
“Ainsi, nos résultats suggèrent que les nanoparticules de PLGA pourraient être utilisées pour améliorer l’efficacité de l’administration du traitement pour de nombreux médicaments cardiovasculaires”, a déclaré Zhang. « De plus, bien que les animaux de notre enquête actuelle aient été traités avec des nanoparticules TT-10 via des injections intramyocardiques directes lors d’une chirurgie à poitrine ouverte, les nanoparticules PLGA sont entièrement compatibles avec des méthodes d’administration cliniques moins invasives, telles que le myocarde transthoracique par cathéter ou échoguidé. injection.”
Référence : « Les nanoparticules chargées en TT-10 favorisent la prolifération des cardiomyocytes et la réparation cardiaque dans un modèle murin d’infarctus du myocarde » par Wangping Chen, Danielle Pretorius, Yang Zhou, Yuji Nakada, Jinfu Yang et Jianyi Zhang, 22 octobre 2021, Aperçu JCI.
DOI : 10.1172/jci.insight.151987
Les co-auteurs de l’étude avec Zhang sont Wangping Chen, Danielle Pretorius, Yang Zhou et Yuji Nakada, du département de génie biomédical de l’UAB ; et Jinfu Yang, deuxième hôpital de Xiangya, Central South University, Changsha, Chine. Chen est chercheur invité au Second Xiangya Hospital, Central South University.
Le soutien est venu des subventions des National Institutes of Health HL114120, HL131017, HL149137 et HL134764.
Le génie biomédical est un département conjoint de la UAB School of Medicine et de la UAB School of Engineering. Zhang est professeur et président du département, et il détient la chaire de leadership en ingénierie T. Michael et Gillian Goodrich.
