De nouvelles recherches pourraient avoir des implications sur les traitements médicamenteux ciblant les cellules cancéreuses.
Une nouvelle étude sur le cancer rapporte que ADN se manifestant par des plis en forme de nœuds et des troisièmes barreaux entre les deux brins de l’ADN peuvent entraîner le développement du cancer et une enzyme régulatrice importante pourrait être associée à la formation de ces structures inhabituelles.
Des scientifiques de Northwestern Medicine et du La Jolla Institute for Immunology (LJI) ont découvert que la perte d’enzymes TET – une famille d’enzymes cruciales pour éliminer les marques de méthylation de l’ADN – est associée au lymphome à cellules B. L’activité réduite des enzymes TET est courante dans de nombreux cancers différents. Comprendre les mécanismes à l’origine du développement du cancer lors de la perte de la fonction TET peut ouvrir la porte à de nouvelles stratégies de traitement médicamenteux pour cibler plusieurs cancers.
La recherche a récemment été publiée dans la revue Immunologie naturelle.
Des recherches antérieures ont démontré que des mutations spécifiques dans les cellules cancéreuses peuvent entraîner une perte de la fonction TET chez les patients atteints de cancers du sang et de cancers solides, provoquant des retards dans la communication cellulaire. Des études antérieures ont également identifié des instabilités génomiques telles que des cassures double brin du code ADN dans les cellules cancéreuses.
Auparavant, les deux caractéristiques cellulaires dangereuses n’avaient pas été liées.
Des structures étranges et inhabituelles apparaissent dans l’ADN
Vipul Shukla, professeur adjoint de biologie cellulaire et du développement à Université du nord-ouest La Feinberg School of Medicine, avec Anjana Rao, professeure au LJI Center for Cancer Immunotherapy, et Daniela Samaniego-Castruita, étudiante diplômée de l’Université de Californie à San Diego, espéraient explorer un moyen potentiel de relier la déficience en TET et l’instabilité génomique.
« La perte de la fonction TET se produit dans le cancer ; l’instabilité génomique se produit dans le cancer », a déclaré Shukla. « L’instabilité génomique se produit également dans les cellules déficientes en TET. Ce que nous avons découvert, c’est qu’une régulation altérée des structures secondaires de l’ADN pourrait être la raison pour laquelle ces deux événements sont liés l’un à l’autre.
Le scientifique a d’abord supprimé deux types d’enzymes TET (TET2 et TET3) dans des cellules B matures de souris. Un type de globule blanc, les cellules B fabriquent des anticorps pour le système immunitaire afin de protéger notre corps contre les infections. Selon Shukla, la suppression des enzymes TET a eu d’énormes implications sur l’homéostasie des cellules B, et des instabilités génomiques ont commencé à apparaître.
“Les souris déficientes en TET ont développé un lymphome et nous avons observé une augmentation des marques associées à l’instabilité génomique, telles que des cassures double brin”, a déclaré Samaniego-Castruita.
L’équipe a ensuite cherché des indices sur ce qui se passait au niveau moléculaire en effectuant une analyse génomique et a découvert que sans TET2 et TET3, des structures inhabituelles appelées G-quadruplexes et R-loops ont commencé à salir l’ADN des cellules B.
Typiquement, l’ADN ressemble à deux rails de train parallèles. Au fur et à mesure que les protéines se déplacent le long de la piste, lisent et communiquent le code, elles séparent légèrement les pistes. Mais les deux structures d’ADN semblaient rendre difficile la lecture du code ADN par la cellule. Boucles R, en ARN, s’est glissé en tant que troisième rail dans l’ADN, et les G-quadruplexes sont apparus sous forme de nœuds sur les rails extérieurs, ce qui rendait difficile le “décompression” des brins d’origine.
Selon Shukla, les structures rendent les sites d’ADN très fragiles et cassables.
“Ils fonctionnent comme des obstacles dans l’ADN et s’ils ne se résolvent pas correctement, ils provoquent une instabilité génomique”, a déclaré Shukla. “Cette étude nous a éclairés qu’au moins une des raisons pour lesquelles les cellules déficientes en TET ont plus d’instabilité génomique pourrait être due à l’accumulation de ces structures.”
Comprendre comment les instabilités génomiques dangereuses et les mutations révélatrices du TET interagissent rapproche l’équipe de la compréhension des malignités des cellules B.
Retarder le développement du lymphome à cellules B
Shukla a déclaré qu’il voulait savoir pourquoi les structures sont apparues en premier lieu, car son équipe pourrait alors en savoir plus sur les moyens de les empêcher de se former. Ils se sont penchés sur une enzyme régulatrice appelée DNMT1 qui semblait changer en réponse aux niveaux de TET.
Dans les cellules B déficientes en TET, les niveaux de DNMT1, protéines qui aident à maintenir la méthylation de l’ADN, étaient plus élevés. La méthylation de l’ADN est une marque régulatrice importante dans le génome qui est généralement éliminée par les enzymes TET.
L’équipe voulait voir si la suppression de la protéine DNMT1 dans les cellules B déficientes en TET rétablirait l’équilibre des structures G-quadruplex et R-loop.
Remarquablement, la suppression de DNMT1 était liée à un retard important dans le développement de lymphomes B agressifs. Comme espéré, il était également associé à une diminution des niveaux de G-quadruplexes et de R-loops.
Les chercheurs prévoient d’explorer plus avant les effets des enzymes TET et pensent que la régulation des quadruplexes G et des boucles R peut être l’une des nombreuses façons dont les enzymes TET contrôlent la stabilité génomique. À l’avenir, les conclusions de l’article pourraient être utilisées pour aider les patients quel que soit leur type de cancer.
Le laboratoire de Shukla espère finalement voir comment les médicaments peuvent stabiliser les structures anormales et fonctionner comme un traitement efficace pour les cellules malignes dans de nombreux cancers. Shukla a déclaré qu’il y avait beaucoup de potentiel et beaucoup plus à apprendre.
“Les structures sont comme des boîtes noires”, a déclaré Shukla. « Parce que normalement, lorsque vous pensez à l’ADN, vous pensez à un code linéaire à quatre lettres. Mais cela vous demande de penser non seulement à la séquence elle-même, mais aussi à la façon dont l’ADN peut se replier dans des conformations alternatives en plus de la double hélice. Cette étude met en lumière un nouvel aspect de la biologie du génome.
Ayant récemment rejoint Northwestern en provenance de LJI, Shukla et son laboratoire se concentrent sur l’étude de conformations structurelles alternatives dans l’ADN.
Référence : « La déficience en TET perturbe l’homéostasie des cellules B matures et favorise l’oncogenèse associée à l’accumulation de structures G-quadruplex et R-loop » par Vipul Shukla, Daniela Samaniego-Castruita, Zhen Dong, Edahí González-Avalos, Qingqing Yan, Kavitha Sarma et Anjana Rao, le 22 décembre 2021, Immunologie naturelle.
DOI : 10.1038/s41590-021-01087-w
L’étude a été soutenue par les National Institutes of Health (NIH) (subventions S10OD016262, S10RR027366, DP2-NS105576, S10OD025052, 2500 S10OD016262, R35 CA210043, R01 AI109842, AI128589 et K99/R00 CA248835); le NIH National Cancer Institute (subvention CA248835); une bourse postdoctorale de la Société de leucémie et lymphome (bourse 5463-18); Bourses CONACYT/UCMEXUS ; fonds de recherche de la subvention LLS 5463-18; et les Tullie and Rickey Families SPARK Awards for Innovations in Immunology Program.
Les chercheurs ont utilisé les ressources de la source lumineuse avancée du Lawrence Berkeley National Laboratory, qui est une installation utilisateur du DOE Office of Science sous le numéro de contrat DE-AC02-05CH11231.
Les auteurs supplémentaires de l’étude incluent Zhen Dong, Edahi Gonzalez-Avalos, Qingqing Yan et Kavitha Sarma.
