Des scientifiques découvrent une nouvelle cible thérapeutique pour traiter la stéatose hépatique

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Environ 80 millions d’Américains souffrent de stéatose hépatique non liée à l’abus d’alcool. La stéatose hépatique non alcoolique est associée à l’obésité et au diabète, et peut conduire à des dommages plus graves au foie comme la stéatohépatite non alcoolique (NASH), la cirrhose et le cancer du foie. Les maladies cardiovasculaires, le cancer colorectal et le cancer du sein sont en fait les principales causes de décès chez les patients atteints de stéatose hépatique.

Plusieurs médicaments à des stades avancés de développement ont échoué en raison de la complexité de la maladie, de la faible efficacité ou de la toxicité des médicaments. Bien que plusieurs essais cliniques aient été menés au cours des dernières décennies, il n’existe actuellement aucun traitement pharmaceutique approuvé par la FDA pour la NASH.

Pour comprendre la complexité de la progression de la stéatose hépatique, une équipe de USC les scientifiques ont exploré le mécanisme moléculaire dans la NAFL/NASH expérimentale. Le projet a conduit à la découverte d’un gène cible thérapeutique plausible, SH3BP5, également connu sous le nom de SAB.

“Cette découverte est l’aboutissement d’années de travail de l’équipe comprenant des spécialistes de la bioinformatique de l’USC, des pathologistes, des étudiants, des universitaires invités et des collaborateurs”, a déclaré Sanda Win, MD, PhD, professeure adjointe de recherche en médecine dans la division GI / foie du département. de médecine à la Keck School of Medicine de l’USC.

Comme l’explique Win, le SAB est une protéine de la membrane externe des mitochondries, connue comme la centrale électrique de la cellule. La fonction biologique du SAB n’était pas connue jusqu’à ce que les chercheurs de l’USC l’aient découvert il y a 10 ans. Le SAB est une protéine pivot, et le niveau de SAB détermine la gravité des lésions hépatiques dans un modèle de lésion hépatique induite par l’acétaminophène et un modèle d’insuffisance hépatique aiguë induite par le facteur nécrotique tumoral (TNF). SAB est une cible de la kinase activée par le stress (JNK) qui conduit alors à fonction mitochondriale altérée et une augmentation des espèces réactives toxiques de l’oxygène. Fait intéressant, l’activation du gène SAB et les niveaux de protéines augmentent dans une stéatose hépatique induite par le régime alimentaire et sont en corrélation avec la progression de la maladie dans les modèles expérimentaux et la stéatose hépatique humaine, a ajouté Win.

“Nous pourrions empêcher toute cette progression en éliminant le gène SAB dans le foie au début de ces expériences sur des animaux adultes qui ont ensuite été nourris avec un régime riche en graisses”, a déclaré Neil Kaplowitz, MD, professeur de médecine et Thomas H. Brem Chaire de médecine à la Keck School.

Le projet a été lancé par une subvention pilote à Win financée par l’USC Research Center for Liver Diseases, et le prix Donald E. et Delia Baxter Foundation Faculty Fellows. La recherche a récemment été publiée dans Hépatologie, un journal de l’Association américaine pour l’étude des maladies du foie.

Les souris ont été nourries – suralimentées, vraiment – avec un régime de granulés alimentaires riches en graisses avec de l’eau de saccharose et de fructose ajoutée. L’alimentation à long terme d’un régime riche en graisses et en sucre provoque l’obésité, le diabète et la stéatose hépatique. Mais même chez des souris qui avaient suivi un régime riche en graisses et en sucre pendant un an, « si nous introduisions cet antisens ciblant les cellules du foie, alors que les souris avaient déjà établi une maladie avec inflammation et fibrose dans le foie, nous pourrions inverser le tout, normalisent leur résistance à l’insuline et diminuent considérablement l’accumulation de graisse dans le foie ainsi que l’inflammation et la fibrose dans le foie », a déclaré Kaplowitz.

L’un des avantages, a déclaré Win, est que « nous n’avons pas besoin de supprimer ou de supprimer ou de supprimer entièrement la protéine SAB. Donner la dose, juste pour maintenir le niveau normal de SAB empêche ou inverse la progression de la maladie. » Avec l’avantage de la science avancée dans les oligonucléotides antisens (ASO), conçus et synthétisés par des collaborateurs de Ionis Pharmaceuticals Inc., de Carlsbad, en Californie, l’équipe est optimiste quant au ciblage SAB ADN thérapie.

La recherche montre à quel point les dommages au foie – dus aux choix alimentaires – pourraient être évités grâce à de modestes changements de comportement. Donner aux souris une thérapie antisens au cours des six premiers mois les a en fait aidées à perdre du poids. Les auteurs avertissent que les études impliquant des souris ne se traduisent pas toujours par des hypothèses sur les humains.

“Il ne fait aucun doute que beaucoup de choses qui ont réussi chez les souris ne fonctionnent pas chez les humains”, a déclaré Kaplowitz. Mais “nos données suggèrent qu’il s’agit d’une cible thérapeutique potentielle très forte, et nous ne voyons aucun inconvénient à interférer directement avec le SAB lors de sa réduction.”

À propos de l’étude

Cette recherche a été financée par les subventions NIH R01DK067215 (NK), la chaire Veronica Garrie Budnick sur les maladies du foie (NK), le prix Donald E. et Delia Baxter Foundation Faculty Fellows (SW), un prix de projet pilote (SW) par l’USC Research Center pour les maladies du foie (P30DK048522), et un projet pilote de financement de subvention (SW) par le Rodent Metabolic Core de l’Institut de recherche Saban de l’hôpital pour enfants de Los Angeles.

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