Kate Bauman, doctorante à la Scripps Institution of Oceanography, effectue des stries sur de nouvelles cultures de Salinispora en vue d’études ultérieures dans une armoire de sécurité biologique avec le directeur du laboratoire Bradley Moore. Ces cultures bactériennes produisent de la salinosporamide A, un puissant agent anticancéreux actuellement en phase III des essais cliniques pour le glioblastome. Crédit : Erik Jepsen/UC San Diego
Un microbe des profondeurs fournit une riche source de médicaments puissants.
Des années de labeur en laboratoire ont révélé comment une bactérie marine fabrique une puissante molécule anticancéreuse.
La molécule anticancéreuse salinosporamide A, également appelée Marizomb, est en cours de développement. Essais cliniques de phase III pour traiter le glioblastome.un cancer du cerveau. Les scientifiques comprennent maintenant pour la première fois le processus enzymatique qui active la molécule.
Les chercheurs du Scripps Institution of Oceanography de l’UC San Diego ont découvert qu’une enzyme appelée SalC assemble ce que l’équipe appelle l'”ogive” anticancéreuse salinosporamide. Katherine Bauman, étudiante diplômée de Scripps, est l’auteur principal d’un article qui explique le processus d’assemblage. dans le numéro du 21 mars de Nature Chemical Biology.
Ces travaux résolvent une énigme vieille de près de 20 ans sur la façon dont la bactérie marine fabrique l’ogive propre à la molécule de salinosporamide et ouvrent la porte aux biotechnologies futures pour fabriquer de nouveaux agents anticancéreux.
“Maintenant que les scientifiques ont compris comment cette enzyme fabrique l’ogive A de la salinosporamide, cette découverte pourrait être utilisée à l’avenir pour utiliser des enzymes afin de produire d’autres types de salinosporamides qui pourraient s’attaquer non seulement au cancer, mais aussi aux maladies du système immunitaire et aux infections causées par des parasites”, a déclaré le co-auteur Bradley Moore, professeur émérite à la Scripps Oceanography et à la Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.
Cultures de Salinispora dans le laboratoire Moore de l’Institut océanographique Scripps de l’UC San Diego. Ces cultures bactériennes produisent de la salinosporamide A, un puissant anticancéreux actuellement en phase III des essais cliniques pour traiter le glioblastome. Crédit : Erik Jepsen/UC San Diego
La salisporamide a une longue histoire au Scripps et à l’UC San Diego. Le microbiologiste Paul Jensen et le chimiste marin Bill Fenical de Scripps Oceanography ont découvert à la fois la salinosporamide A et l’organisme marin qui produit la molécule après avoir collecté des échantillons de salinosporamide. le microbe dans les sédiments de l’océan Atlantique tropical. en 1990. Certains des essais cliniques réalisés au cours du développement du médicament ont eu lieu au Moores Cancer Center de l’UC San Diego Health.
“Cela a été un projet de 10 ans très stimulant”, a déclaré Moore, qui est le conseiller de Bauman. “Kate a été capable de rassembler 10 ans de travail antérieur pour nous faire franchir la ligne d’arrivée”.
Une grande question pour Bauman était de savoir combien d’enzymes étaient responsables du repliement de la molécule dans sa forme active. Plusieurs enzymes sont-elles impliquées ou une seule ?
“J’aurais parié sur plus d’une. En fin de compte, il n’y avait que SalC. C’était surprenant”, a-t-elle déclaré.
Moore dit que la molécule de salinosporamide a une capacité particulière à traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui explique sa progression dans les essais cliniques pour le glioblastome. La molécule a une structure cyclique petite mais complexe. Elle commence comme une molécule linéaire qui se plie en une forme circulaire plus complexe.
“La façon dont la nature la fabrique est merveilleusement simple. En tant que chimistes, nous ne pouvons pas faire ce que la nature a fait pour fabriquer cette molécule, mais la nature le fait avec une seule enzyme”, a-t-il déclaré.
L’enzyme impliquée est commune en biologie ; c’est une enzyme qui participe à la production d’acides gras chez les humains et d’antibiotiques comme l’érythromycine chez les microbes.
Bauman, Percival Yang-Ting Chen de Morphic Therapeutics à Waltham, Massachusetts, et Daniella Trivella du Centre national de recherche sur l’énergie et les matériaux du Brésil, ont déterminé la structure moléculaire de SalC. Pour ce faire, ils ont utilisé l’Advanced Light Source, un puissant accélérateur de particules qui génère des rayons X, au Lawrence Berkeley National Laboratory du ministère américain de l’énergie.
“L’enzyme SalC effectue une réaction très différente de celle d’une cétosynthase normale”, a déclaré Bauman. Une cétosynthase normale est une enzyme qui aide une molécule à former une chaîne linéaire. SalC, en revanche, fabrique la salinosporamide en formant deux structures cycliques complexes et réactives.
Une seule enzyme peut former ces deux structures cycliques qui sont difficiles à fabriquer en laboratoire pour les chimistes de synthèse. Armés de ces informations, les scientifiques peuvent maintenantpeuvent faire muter l’enzyme jusqu’à ce qu’ils trouvent des formes prometteuses pour supprimer divers types de maladies.
La bactérie marine impliquée, appelée Salinispora tropicafabrique de la salinosporamide pour éviter d’être mangée par ses prédateurs. Mais les scientifiques ont découvert que la salinosporamide A peut également traiter le cancer. Ils ont isolé d’autres salinosporamides, mais la salinosporamide A présente des caractéristiques que les autres n’ont pas, notamment une activité biologique qui la rend dangereuse pour les cellules cancéreuses.
“L’inhibition du protéasome en fait un excellent agent anticancéreux”, a déclaré Bauman, en parlant du complexe protéique qui dégrade les protéines inutiles ou altérées. Mais il existe un autre type de protéasome présent dans les cellules immunitaires. Et si les scientifiques pouvaient concevoir une salinosporamide légèrement différente de la salinosporamide A ? Une salinosporamide qui inhibe faiblement le protéasome cancéreux mais qui excelle dans l’inhibition du protéasome immunitaire ? Une telle salinosporamide pourrait constituer un traitement hautement sélectif des maladies auto-immunes, le type de maladie qui amène le système immunitaire à se retourner contre le corps même qu’il devrait protéger.
“C’est l’idée derrière la génération de certaines de ces autres salinosporamides. Et l’accès à cette enzyme SalC qui installe la structure complexe de l’anneau ouvre la porte à cela dans le futur”, a déclaré Bauman.
Comme l’atteste la liste des co-auteurs de Bauman, le groupe de Moore a commencé à travailler sur ce projet il y a plus de dix ans. Les anciens chercheurs postdoctoraux du laboratoire Moore qui ont contribué à ce projet sont Tobias Gulder, de l’Université technique de Dresde (Allemagne), Daniela Trivella, du Centre national de recherche sur l’énergie et les matériaux (Brésil), et Percival Yang-Ting Chen, de Morphic Therapeutics, à Waltham (Massachusetts). Vikram V. Shende est actuellement chercheur postdoctoral au laboratoire Moore. Les deux autres co-auteurs sont des collaborateurs de longue date sur le projet : Sreekumar Vellalath et Daniel Romo de l’Université Baylor.
Référence : “Assemblage enzymatique de l’ogive anticancéreuse salinosporamide γ-lactame-ß-lactone” 21 mars 2022, Nature Chemical Biology.
DOI: 10.1038/s41589-022-00993-w
Le travail de Bauman est financé par une bourse de service de recherche nationale des Instituts nationaux de la santé. D’autres fonds ont été fournis par la Fondation Robert A. Welch et la Fondation de recherche de São Paulo.