L’augmentation des niveaux d’un facteur potentiel de la maladie entraîne l’ajout de cellules cérébrales (en rouge) dans un organoïde cérébral pour la schizophrénie. Crédit : Image reproduite avec l’aimable autorisation du Dr Michael Notaras.
De multiples changements dans les cellules du cerveau au cours du premier mois du développement embryonnaire peuvent contribuer à la schizophrénie plus tard dans la vie, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.
Les chercheurs, dont l’étude a été publiée dans Molecular Psychiatryont utilisé des cellules souches prélevées chez des patients atteints de schizophrénie et des personnes non atteintes de la maladie pour cultiver des “mini-cerveaux” tridimensionnels ou organoïdes en laboratoire. En comparant le développement des deux séries d’organoïdes, ils ont découvert qu’une expression réduite de deux gènes dans les cellules entrave le développement précoce et provoque une pénurie de cellules cérébrales dans les organoïdes cultivés à partir de cellules souches de patients.
“Cette découverte comble une lacune importante dans la compréhension de la schizophrénie par les scientifiques”, a déclaré l’auteur principal, le Dr Dilek Colak, professeur adjoint de neurosciences au Feil Family Brain and Mind Institute et au Center for Neurogenetics de Weill Cornell Medicine. Les symptômes de la schizophrénie se développent généralement à l’âge adulte, mais les études post-mortem des cerveaux des personnes atteintes de la maladie ont révélé des cavités élargies appelées ventricules et des différences dans les couches corticales qui se sont probablement produites tôt dans la vie.
“Il y avait des indices que la schizophrénie commençait pendant le développement précoce, mais nous n’avions pas de preuve”, a déclaré le Dr Colak.
En cultivant des organoïdes à partir de cellules souches prélevées chez jusqu’à 21 donneurs de cellules souches humaines, l’équipe, dirigée par le premier auteur, le Dr Michael Notaras, ancien boursier CJ Martin du NHMRC dans le laboratoire du Dr Colak, a pu cultiver du tissu cérébral avec la composition génétique exacte de chaque patient. Ils ont ensuite utilisé des cellules uniques RNA sequencing to compare gene expression in individual cells in patient’s tissue and in tissue grown from people without schizophrenia.
“We found a common pathology among all the patients with schizophrenia despite each of the patients having distinct disease presentations,” Dr. Colak said.
Schizophrenia patient samples had reduced expression of two genes essential for brain development, a regulator of gene expression called BRN2 and a cell growth promoter called pleiotrophin. This led to reduced new brain cell production and increased brain cell death. Replacing the missing BRN2 in the cells restored brain cell production, while adding pleiotrophin reduced brain cell death. If more studies confirm these results, it could lead to the development of targeted therapies that help correct these genetic differences in specific brain cell types.
“We’ve made a fundamental discovery providing what we think is the first evidence in human tissue that multiple cell-specific mechanisms exist and likely contribute to risk of schizophrenia,” said Dr. Notaras. “This forces us, as a field, to reconsider when disease truly begins and how we should think about developing the next generation of schizophrenia therapeutics.”
Dr. Colak and her colleagues are currently using the mini-brains to start to tease out the role of individual cell types and to better understand how genetic factors may interact with the environment to cause schizophrenia. They are focusing on the role of endothelial cells, cells that typically line the blood vessels and release important immune molecules called cytokines. The mini-brain’s grown from patients with schizophrenia had an excess of early endothelial-related cells, which could lead to an excessive immune response to infection.
“This may explain the link between maternal infections during pregnancy and schizophrenia seen in mouse studies,” Dr. Colak said.
In addition to helping scientists better understand schizophrenia, Dr. Colak said she thinks that mini-brains grown from patient’s stem cells may be a useful tool for studying other brain diseases.
“The technique could be used to study the early life pathology of late-onset neuropsychiatric or neurodegenerative diseases like Alzheimer’s disease or Huntington disease,” Dr. Colak said.
Reference: “Schizophrenia is defined by cell-specific neuropathology and multiple neurodevelopmental mechanisms in patient-derived cerebral organoids” by Michael Notaras, Aiman Lodhi, Friederike Dündar, Paul Collier, Nicole M. Sayles, Hagen Tilgner, David Greening and Dilek Colak, 17 November 2021, Molecular Psychiatry.
DOI: 10.1038/s41380-021-01316-6