Illustration du noyau cellulaire.
Une étude menée par l’Université de Californie Riverside identifie comment les cellules souches du sang maintiennent leur destin.
La compréhension des mécanismes moléculaires qui spécifient et maintiennent l’identité des plus de 200 types de cellules du corps humain est peut-être l’un des problèmes les plus fondamentaux de la biologie moléculaire et cellulaire, avec des implications majeures pour la gestion des maladies humaines. Les cellules souches, qui existent dans tous les tissus de l’organisme, jouent un rôle essentiel dans le processus de décision du destin cellulaire.
Lorsque les cellules souches se divisent, elles ont l’extraordinaire potentiel de s’auto-renouveler – c’est-à-dire de se répliquer – ou de se développer en des lignées spécifiques. L’étude d’une équipe de recherche dirigée par des biochimistes de l’Université de Californie, Riverside, a permis de mieux comprendre comment une identité de lignée distincte est maintenue chaque fois qu’une cellule souche se divise.
L’étude menée par Sihem Cheloufi et Jernej Murn, tous deux professeurs adjoints au département de biochimie, montre comment un complexe protéique, appelé facteur 1 d’assemblage de la chromatine, ou CAF-1, contrôle l’organisation du génome pour maintenir la fidélité de la lignée. Le rapport sera publié aujourd’hui (29 avril 2022) dans le journal Nature Communications.
Sihem Cheloufi (à gauche) et Jernej Murn sont professeurs assistants de biochimie à UC Riverside. Crédit : Stan Lim, UC Riverside
Chaque fois qu’une cellule se divise, elle doit créer une réplique de son génome – non seulement son DNA sequence but also how the DNA is packaged with proteins into chromatin. Chromatin is organized into genomic sites that are either open and easily accessible or more densely packed and less accessible (or closed).
“Identities of different cells rely heavily on the genome sites that are more open because only genes located in those regions can potentially become expressed and turned into proteins,” Cheloufi explained.
She added that to maintain cell identity during cell division, the locations of open and closed chromatin, or “chromatin organization,” must be faithfully passed onto the new replica of the genome, a task largely entrusted to CAF-1.
“Pour aider CAF-1 à assurer une organisation correcte de la chromatine pendant la division cellulaire, une multitude de facteurs de transcription sont attirés vers les régions ouvertes d’une manière spécifique à la séquence d’ADN pour servir de signets et recruter la machinerie de transcription pour corriger les gènes spécifiques à la lignée, assurant ainsi leur expression”, a-t-elle déclaré. “Nous nous sommes interrogés sur la mesure dans laquelle CAF-1 est nécessaire pour maintenir l’organisation de la chromatine spécifique à la cellule pendant la division cellulaire.”
Les auteurs ont pris comme paradigme d’étude des cellules sanguines immatures qui peuvent soit s’auto-renouveler, soit se transformer en neutrophiles, des cellules qui ne se divisent pas et qui constituent la première ligne de défense de notre organisme contre les agents pathogènes. De manière intrigante, ils ont découvert que le CAF-1 était essentiel non seulement pour maintenir l’autorenouvellement de ces cellules sanguines immatures, mais aussi pour préserver l’identité de leur lignée. Même une réduction modérée des niveaux de CAF-1 entraînait l’oubli de l’identité des cellules et l’adoption d’un stade de lignage mixte.
“Les cellules souches neutrophiles dépourvues de CAF-1 deviennent plus plastiques, co-exprimant des gènes de différentes lignées, y compris celles des globules rouges et des plaquettes”, a déclaré Cheloufi. “C’est très intriguant du point de vue de la biologie du développement”.
L’image montre des cellules sanguines de souris – un mélange de cellules souches et progénitrices, de neutrophiles différenciés et de cellules à identité mixte. Crédit : Meijuan Chen, laboratoire Cheloufi, UC Riverside.
Au niveau moléculaire, l’équipe a découvert que le CAF-1 maintient normalement des sites génomiques spécifiques compactés et inaccessibles à des facteurs de transcription spécifiques, notamment un appelé ELF1.
“En examinant l’organisation de la chromatine, nous avons trouvé toute une série de sites génomiques qui sont ouverts de manière aberrante et attirent ELF1 à la suite de la perte du CAF-1”, a déclaré Murn. “Notre étude met en outre en évidence un rôle clé d’ELF1 dans la définition du destin de plusieurs lignées de cellules sanguines.”
Les chercheurs de l’UCR ont utilisé des cellules sanguines immatures dérivées de la moelle osseuse de souris et modifiées pour la croissance en culture tissulaire. Ils ont validé leurs résultats in vivo à l’aide d’un modèle de souris en collaboration avec Andrew Volk, expert en hématologie au Cincinnati Children’s Hospital Medical Center et coauteur de l’étude.
Ensuite, Cheloufi et ses collègues aimeraient comprendre le mécanisme par lequel le CAF-1 préserve l’état de la chromatine à des sites spécifiques et savoir si ce processus fonctionne…différemment selon les types de cellules.
“Comme une ville, le génome a son paysage avec des points de repère spécifiques”, a déclaré Cheloufi. Il serait intéressant de savoir avec quelle précision le CAF-1 et d’autres molécules soutiennent la “ligne d’horizon” du génome. Résoudre ce problème pourrait également nous aider à comprendre comment le destin des cellules pourrait être manipulé de manière prédictive. Étant donné le rôle fondamental du CAF-1 dans l’emballage du génome pendant la réplication de l’ADN, nous nous attendons à ce qu’il agisse comme un gardien général de l’identité cellulaire. Cela s’appliquerait en principe à toutes les cellules en division dans de nombreux tissus, comme les cellules de l’intestin, de la peau, de la moelle osseuse et même du cerveau.”
Référence : “Regulation of Chromatin Accessibility by the Histone Chaperone CAF-1 Sustains Lineage Fidelity” par Reuben Franklin, Yiming Guo, Shiyang He, Meijuan Chen, Fei Ji, Xinyue Zhou, David Frankhouser, Brian T. Do, Carmen Chiem, Mihyun Jang, M. Andres Blanco, Matthew G. Vander Heiden, Russell C. Rockne, Maria Ninova, David B. Sykes, Konrad Hochedlinger, Rui Lu, Ruslan I. Sadreyev, Jernej Murn, Andrew Volk et Sihem Cheloufi, 29 avril 2022, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-022-29730-6
Cheloufi, Murn et Volk ont été rejoints dans l’étude par plusieurs étudiants de l’UCR, dont le premier auteur Reuben Franklin, Yiming Guo, Shiyang He, Meijuan Chen, Carmen Chiem ; ainsi que par de nombreux collaborateurs dont Russell Rockne à la City of Hope, Maria Ninova à l’UCR, et le Dr David Sykes et Ruslan Sadreyev au Massachusetts General Hospital.
L’étude a été soutenue par le ministère de la Défense, les National Institutes of Health, l’initiative de recherche biomédicale City of Hope/UCR et le comité de coordination de la recherche sur le cancer de l’UC.
