L’augmentation de la noradrénaline réduit les marqueurs de neuroinflammation dans le MCI.
L’augmentation des niveaux de neurotransmetteur norépinéphrine avec l’atomoxétine, un médicament contre le TDAH réutilisé, peut être en mesure de bloquer la neurodégénérescence chez les personnes présentant des signes précoces de Alzheimer maladie, suggère une étude menée au Emory Brain Health Center.
Les résultats ont été publiés le 17 décembre 2021 dans la revue Cerveau.
Il s’agit de l’une des premières études cliniques publiées à montrer un effet significatif sur la protéine Tau, qui forme des enchevêtrements neurofibrillaires dans le cerveau dans la maladie d’Alzheimer. Chez 39 personnes atteintes de troubles cognitifs légers (MCI), six mois de traitement avec l’atomoxétine ont réduit les niveaux de Tau dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des participants à l’étude et ont normalisé d’autres marqueurs de neuro-inflammation.
L’étude pointe vers une stratégie médicamenteuse alternative contre la maladie d’Alzheimer qui ne repose pas sur des anticorps contre Tau ou une autre protéine liée à la maladie d’Alzheimer, la bêta-amyloïde. Un médicament récemment approuvé par la FDA, l’adacanumab, cible la bêta-amyloïde, mais ses avantages sont controversés parmi les experts du domaine.
Des études plus vastes et plus longues sur l’atomoxétine dans le MCI et la maladie d’Alzheimer sont justifiées, ont conclu les chercheurs d’Emory. Le médicament n’a pas eu d’effet significatif sur la cognition ou d’autres résultats cliniques, ce qui était attendu étant donné la durée relativement courte de l’étude.
“L’un des principaux avantages de l’atomoxétine est qu’elle est déjà approuvée par la FDA et connue pour être sûre”, explique l’auteur principal David Weinshenker, PhD, professeur de génétique humaine à la faculté de médecine de l’Université Emory. « Les effets bénéfiques de l’atomoxétine sur l’activité du réseau cérébral et les marqueurs de l’inflammation dans le LCR justifient l’optimisme. »
“Nous sommes encouragés par les résultats de l’essai”, déclare l’auteur principal Allan Levey, MD, PhD, professeur de neurologie à la faculté de médecine de l’Université Emory et directeur du Goizueta Institute @Emory Brain Health. « Le traitement était sûr, bien toléré chez les personnes atteintes de troubles cognitifs légers et modulait le neurotransmetteur cérébral norépinéphrine, comme nous l’avions supposé. De plus, nos études exploratoires montrent des résultats prometteurs sur l’imagerie et les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien qui doivent être suivis dans des études plus importantes avec une période de traitement plus longue.
Les chercheurs d’Emory ont choisi l’atomoxétine, disponible dans le commerce sous le nom de Strattera, dans le but d’augmenter les niveaux cérébraux de noradrénaline, qui, selon eux, pourraient stabiliser une région vulnérable du cerveau contre la neurodégénérescence liée à la maladie d’Alzheimer.
La norépinéphrine est produite principalement par le locus coeruleus, une région du tronc cérébral qui semble être la première à présenter une pathologie liée à la maladie d’Alzheimer, même chez les personnes en bonne santé d’âge moyen. On pense que la norépinéphrine réduit l’inflammation et encourage les cellules d’élimination des déchets appelées microglies pour éliminer les agrégats de protéines telles que la bêta-amyloïde et la Tau. L’augmentation des niveaux de noradrénaline a des effets positifs sur la cognition et la pathologie dans les modèles murins et rats de la maladie d’Alzheimer.
« Quelque chose qui peut sembler évident, mais qui était absolument essentiel, était notre découverte que l’atomoxétine augmentait profondément les niveaux de noradrénaline dans le LCR chez ces patients », explique Weinshenker. « Pour de nombreux médicaments et essais, il est très difficile de prouver l’engagement de la cible. Nous avons pu évaluer directement l’engagement des cibles.
Weinshenker a également souligné que le procès était né de recherche préclinique menée sur des modèles animaux, qui a démontré le potentiel de la norépinéphrine.
« Toute l’idée d’utiliser l’atomoxétine pour traiter les troubles cognitifs légers et la maladie d’Alzheimer est venue de la recherche utilisant des rongeurs pour modéliser et manipuler les aspects de ces troubles, et n’aurait pas été possible sans le financement des National Institutes of Health, de l’Alzheimer’s Association, de l’Alzheimer’s Drug Discovery Foundation et des donateurs privés », dit-il. « Soutenir la recherche animale est crucial pour les percées biomédicales dans le domaine de la neurodégénérescence. »
L’étude Emory a été menée entre 2012 et 2018 avec une conception croisée, de sorte que la moitié du groupe a reçu de l’atomoxétine pendant les six premiers mois et l’autre moitié a reçu un placebo – puis les individus ont changé. Il est possible que les participants qui ont reçu de l’atomoxétine pendant les six premiers mois aient subi des effets de transfert après l’arrêt du traitement, de sorte que leur deuxième période de six mois n’était pas nécessairement un placebo pur.
Les participants à l’étude ont tous reçu un diagnostic de déficience cognitive légère et présentaient des marqueurs de progression potentielle vers la maladie d’Alzheimer dans leur LCR, sur la base de la mesure de la Tau et de la bêta-amyloïde. Plus d’informations sur les critères d’inclusion sont disponibles sur essaiscliniques.gov.
Les chercheurs ont mesuré les niveaux de dizaines de protéines dans le LCR des participants ; la réduction de Tau du traitement à l’atomoxétine était faible – environ cinq pour cent sur six mois – mais si elle se maintient, elle pourrait avoir un effet plus important sur la pathologie d’Alzheimer. Aucun effet significatif sur la bêta-amyloïde n’a été observé.
De plus, chez les participants prenant de l’atomoxétine, les chercheurs ont pu détecter une augmentation du métabolisme dans le lobe temporal médian, critique pour la mémoire, via l’imagerie cérébrale TEP (tomographie par émission de positons).
Les participants à l’étude ont commencé avec une faible dose d’atomoxétine et sont passés à une dose plus élevée, jusqu’à 100 mg par jour. Les participants ont subi une perte de poids (4 livres, en moyenne) et une augmentation de la fréquence cardiaque (environ 5 battements par minute) pendant qu’ils prenaient de l’atomoxétine, mais ils n’ont pas affiché d’augmentation significative de la pression artérielle. Certaines personnes ont signalé des effets secondaires tels que des symptômes gastro-intestinaux, une bouche sèche ou des étourdissements.
La FDA a approuvé l’atomoxétine en 2002 pour le TDAH (trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention) chez les enfants et les adultes, et le médicament s’est avéré sûr chez les personnes âgées. Il est considéré comme ayant un faible potentiel d’abus, par rapport aux stimulants conventionnels qui sont couramment prescrits pour le TDAH.
Pour l’avenir, il est désormais possible de visualiser l’intégrité du locus coeruleus chez des personnes vivantes à l’aide de techniques d’IRM, ce qui pourrait constituer une partie importante d’une étude de suivi plus large, dit Weinshenker. Les effets de l’atomoxétine ont été récemment étudiés chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson – les avantages semblent être plus importants chez ceux qui ont une intégrité réduite du locus coeruleus.
Référence : « Une étude de phase II réorientant l’atomoxétine pour la neuroprotection dans les troubles cognitifs légers » par Allan I. Levey, Deqiang Qiu, Liping Zhao, William T. Hu, Duc M. Duong, Lenora Higginbotham, Eric B. Dammer, Nicholas T. Seyfried , Thomas S. Wingo, Chadwick M. Hales, Malú Gámez Tansey, David S. Goldstein, Anees Abrol, Vince D. Calhoun, Felicia C. Goldstein, Ihab Hajjar, Anne M. Fagan, Doug Galasko, Steven D. Edland, John Hanfelt, James J. Lah et David Weinshenker, 17 décembre 2021, Cerveau.
DOI : 10.1093/cerveau/awab452
Le financement de l’étude a été fourni par les fondations de la famille Cox et Kenan et la Fondation Alzheimer’s Drug Discovery.