L’insuline et le FGF1 régulent tous deux la glycémie par des voies indépendantes. Crédit : Salk Institute
Une nouvelle voie moléculaire contrôle la glycémie, contournant la résistance à l’insuline.
La découverte de l’insuline il y a 100 ans a ouvert une porte qui allait mener à la vie et à l’espoir pour des millions de personnes atteintes de diabète. Depuis lors, l’insuline, produite par le pancréas, est considérée comme le principal moyen de traiter les affections caractérisées par une glycémie élevée (glucose), comme le diabète. Aujourd’hui, les scientifiques de Salk ont découvert une deuxième molécule, produite dans les tissus adipeux, qui, comme l’insuline, régule aussi puissamment et rapidement la glycémie. Leur découverte pourrait conduire à la mise au point de nouvelles thérapies pour traiter le diabète, et jette également les bases de nouvelles voies prometteuses dans la recherche sur le métabolisme.
L’étude, qui a été publiée dans Cell Metabolism le 4 janvier 2022, montre qu’une hormone appelée FGF1 régule la glycémie en inhibant la dégradation des graisses (lipolyse). Comme l’insuline, le FGF1 contrôle la glycémie en inhibant la lipolyse, mais les deux hormones le font de manière différente. Il est important de noter que cette différence pourrait permettre d’utiliser le FGF1 pour abaisser la glycémie en toute sécurité et avec succès chez les personnes souffrant de résistance à l’insuline.
“Trouver une deuxième hormone qui supprime la lipolyse et abaisse le glucose est une percée scientifique”, déclare le coauteur principal et professeur Ronald Evans, titulaire de la chaire March of Dimes en biologie moléculaire et développementale. “Nous avons identifié un nouvel acteur dans la régulation de la lipolyse des graisses qui nous aidera à comprendre comment les réserves d’énergie sont gérées dans l’organisme.”
Lorsque nous mangeons, des graisses riches en énergie et du glucose entrent dans la circulation sanguine. L’insuline achemine normalement ces nutriments vers les cellules des muscles et du tissu adipeux, où ils sont soit utilisés immédiatement, soit stockés pour une utilisation ultérieure. Chez les personnes présentant une résistance à l’insuline, le glucose n’est pas éliminé efficacement du sang, et une lipolyse plus importante augmente la quantité de graisses dans le sang. acide gras niveaux. Ces acides gras supplémentaires accélèrent la production de glucose par le foie, ce qui aggrave les taux de glucose déjà élevés. De plus, les acides gras s’accumulent dans les organes, exacerbant la résistance à l’insuline, caractéristique du diabète et de l’obésité.
De gauche à droite : Emma Tilley, Kyeongkyu Kim, Ruth T. Yu, Gencer Sancar, Ronald M Evans, Annette R. Atkins et Michael Downes. Crédit : Salk Institute
Auparavant, le laboratoire avait montré que l’injection de FGF1 réduisait considérablement la glycémie chez les souris et que le traitement chronique par FGF1 soulageait la résistance à l’insuline. Mais la façon dont cela fonctionnait restait un mystère.
Dans les travaux actuels, l’équipe a étudié les mécanismes à l’origine de ces phénomènes et la façon dont ils étaient liés. Ils ont d’abord montré que le FGF1 supprime la lipolyse, comme le fait l’insuline. Ils ont ensuite montré que le FGF1 régule la production de glucose dans le foie, comme le fait l’insuline. Ces similitudes ont conduit le groupe à se demander si le FGF1 et l’insuline utilisent les mêmes voies de signalisation (communication) pour réguler la glycémie.
On savait déjà que l’insuline supprime la lipolyse par l’intermédiaire de la PDE3B, une enzyme qui initie une voie de signalisation. L’équipe a donc testé une gamme complète d’enzymes similaires, la PDE3B figurant en tête de liste. Ils ont été surpris de constater que le FGF1 utilise une voie différente, la PDE4.
“Ce mécanisme est fondamentalement une deuxième boucle, avec tous les avantages d’une voie parallèle. En cas de résistance à l’insuline, la signalisation de l’insuline est altérée. Cependant, avec une cascade de signalisation différente, si l’une ne fonctionne pas, l’autre peut le faire. Ainsi, le contrôle de la lipolyse et la régulation de la glycémie sont toujours possibles”, explique le premier auteur, Gencer Sancar, chercheur postdoctoral dans le laboratoire d’Evans.
La découverte de la voie de la PDE4 ouvre de nouvelles perspectives pour la découverte de médicaments et la recherche fondamentale sur l’hyperglycémie et la résistance à l’insuline. Les scientifiques sont impatients d’étudier la possibilité de modifier le FGF1 pour améliorer l’activité de la PDE4. Une autre voie consiste à cibler plusieurs points de la voie de signalisation avant que la PDE4 ne soit activée.
“La capacité unique du FGF1 à induire une baisse durable du glucose chez les souris diabétiques insulinorésistantes est une voie thérapeutique prometteuse pour les patients diabétiques. Nous espérons que la compréhension de cette voie conduira à de meilleurs traitements pour les patients diabétiques”, déclare le coauteur principal Michael Downes, chercheur principal du laboratoire Evans. “Maintenant que nous disposons d’une nouvelle voie, nous pouvons déterminer son rôle dans l’homéostasie énergétique de l’organisme et comment la manipuler.”
Référence : “Le FGF1 et l’insuline contrôlent la lipolyse enconvergent pathways” par Gencer Sancar, Sihao Liu, Emanuel Gasser, Jacqueline G. Alvarez, Christopher Moutos, Kyeongkyu Kim, Tim van Zutphen, Yuhao Wang, Timothy F. Huddy, Brittany Ross, Yang Dai, David Zepeda, Brett Collins, Emma Tilley, Matthew J. Kolar, Ruth T. Yu, Annette R. Atkins, Theo H. van Dijk, Alan Saghatelian, Johan W. Jonker, Michael Downes et Ronald M. Evans, 4 janvier 2022, Métabolisme cellulaire.
DOI: 10.1016/j.cmet.2021.12.004
Parmi les autres auteurs, citons Sihao Liu, Emanuel Gasser, Jacqueline G. Alvarez, Christopher Moutos, Kyeongkyu Kim, Yuhao Wang, Timothy F. Huddy, Brittany Ross, Yang Dai, David Zepeda, Brett Collins, Emma Tilley, Matthew J. Kolar, Ruth T. Yu, Annette R. Atkins et Alan Saghatelian de Salk ; Tim van Zutphen, Theo H. van Dijk et Johan W. Jonker de l’Université de Groningue, aux Pays-Bas.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health, la Fondation Nomis, la Marche des dix sous, la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique, la Fondation européenne pour l’étude du diabète et le Fonds national suisse de la recherche scientifique.
