Les cellules progénitrices neurales avec le nombre typique de chromosomes montrent une migration significative vers l’extérieur en culture (en haut). Les cellules en bas à gauche sont des cellules de trisomie 21 non traitées. En bas à droite, ce sont des cellules traitées avec des médicaments anti-sénécence, qui ont restauré la migration. Crédit : Image reproduite avec l’aimable autorisation de l’Alana Down Syndrome Center/Tsai lab.
Le chromosome supplémentaire modifie la conformation chromosomique et le comportement des cellules. ADN accessibilité dans les cellules progénitrices neurales ; l’étude établit la sénescence comme un mécanisme potentiellement ciblable pour un traitement futur.
Dans le cas du syndrome de Down, la troisième copie du chromosome 21 entraîne une réorganisation de la configuration 3D de l’ensemble du génome dans un type de cellule clé du cerveau en développement, selon une nouvelle étude. Les perturbations de la transcription des gènes et de la fonction cellulaire qui en résultent sont si similaires à celles observées dans le vieillissement cellulaire, ou sénescence, que les scientifiques à l’origine de l’étude ont découvert qu’ils pouvaient utiliser des médicaments anti-sénescence pour les corriger dans des cultures cellulaires.
L’étude publiée dans Cell Stem Cell établit donc la sénescence comme un mécanisme potentiellement ciblable pour le traitement futur du syndrome de Down, déclare Hiruy Meharena, qui a dirigé les travaux en tant que Senior Alana Fellow au Centre Alana pour le syndrome de Down à l’Université d’Ottawa. MIT et qui est maintenant professeur adjoint à l’université de Californie à San Diego.
“Il y a une perturbation de l’ensemble du génome spécifique au type de cellule qui est indépendante de la réponse du dosage génétique”, explique Meharena. “C’est un phénomène très similaire à ce qui est observé dans la sénescence. Cela suggère qu’une sénescence excessive dans le cerveau en développement induite par la troisième copie du chromosome 21 pourrait être une raison essentielle des anomalies neurodéveloppementales observées dans le syndrome de Down.”
Li-Huei Tsai et Hiruy Meharena se consultent au sujet des images produites pendant la recherche sur cette photo de 2019. Crédit : David Orenstein/The Picower Institute
La découverte de l’étude selon laquelle les cellules progénitrices neurales (CPN), qui se développent en cellules majeures du cerveau, y compris les neurones, ont un caractère sénescent est remarquable et nouvelle, déclare l’auteur principal Li-Huei Tsai, mais elle est corroborée par les travaux approfondis de l’équipe pour élucider le mécanisme sous-jacent des effets du nombre anormal de chromosomes, ou aneuploïdie, dans le noyau des cellules.
“Cette étude illustre l’importance de poser des questions fondamentales sur les mécanismes sous-jacents des troubles neurologiques”, déclare Tsai, professeur de neuroscience Picower, directeur du Centre Alana et de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire au MIT. “Nous n’avons pas commencé ce travail en nous attendant à voir la sénescence comme une caractéristique pertinente du point de vue de la traduction du syndrome de Down, mais les données ont émergé en nous demandant comment la présence d’un chromosome supplémentaire affecte l’architecture de tous les chromosomes d’une cellule pendant le développement.”
Changements à l’échelle du génome
Meharena et ses coauteurs ont passé des années à mesurer les distinctions entre des cultures de cellules humaines qui ne différaient que par la présence ou non d’une troisième copie du chromosome 21. Des cellules souches provenant de volontaires ont été cultivées pour se transformer en CNP. Dans les cellules souches et les CNP, l’équipe a examiné l’architecture chromosomique en 3D, plusieurs mesures de la structure et de l’interaction de l’ADN, l’accessibilité et la transcription des gènes, et l’expression génétique. Elle a également étudié les conséquences des différences d’expression génétique sur des fonctions importantes de ces cellules en développement, telles que leur capacité à proliférer et à migrer dans des cultures de tissus cérébraux en 3D. Les cellules souches n’étaient pas particulièrement différentes, mais les CNP étaient considérablement affectées par la troisième copie du chromosome 21.
Dans l’ensemble, l’image qui s’est dégagée dans les NPC est que la présence d’une troisième copie entraîne un écrasement de tous les autres chromosomes vers l’intérieur, un peu comme lorsque des personnes dans un ascenseur bondé doivent réduire leur position lorsqu’une personne de plus s’y glisse. Les principaux effets de cette “introversion chromosomique”, méticuleusement quantifiés dans l’étude, sont une augmentation des interactions génétiques au sein de chaque chromosome et une diminution des interactions entre eux. Ces changements et les différences de conformation de l’ADN à l’intérieur du noyau cellulaire entraînent des modifications dans la façon dont les gènes sont transcrits et donc exprimés, provoquant d’importantes différences dans le fonctionnement des cellules qui affectent le développement du cerveau.
Traitée comme la sénescence
Pendant les deux premières années où ces données sont apparues, Meharena dit que toute l’importance des changements génomiques n’était pas apparente, mais il a ensuite lu un article sur la sénescence. article montrant des réarrangements génomiques et des altérations transcriptionnelles très similaires dans les cellules sénescentes.cellules.
Après avoir validé que les cellules trisomiques portaient effectivement une telle signature similaire de différences transcriptionnelles, l’équipe a décidé de tester si des médicaments anti-sénécence pouvaient annuler les effets. Ils ont testé une combinaison de deux : le dasatinib et la quercétine. Les médicaments ont amélioré non seulement l’accessibilité et la transcription des gènes, mais aussi la migration et la prolifération des cellules.
Cela dit, les médicaments ont des effets secondaires très importants – le dasatinib n’est administré aux patients atteints de cancer que lorsque les autres traitements n’ont pas été suffisants – et ils ne sont donc pas appropriés pour tenter d’intervenir dans le développement du cerveau des personnes atteintes du syndrome de Down, explique Meharena. Au lieu de cela, l’étude pourrait inspirer une recherche de médicaments qui pourraient avoir des effets antisénolytiques avec un profil plus sûr.
La sénescence est une réponse au stress des cellules. Parallèlement, des années de recherche menées par la regrettée Angelika Amon, professeur de biologie au MIT, qui a codirigé l’Alana Center avec Tsai, ont montré que l’aneuploïdie est une source de stress considérable pour les cellules. La question soulevée par ces nouvelles découvertes est donc de savoir si le caractère de sénescence des PNJ trisomiques est bien le résultat d’un stress induit par l’aneuploïdie et, dans l’affirmative, quel est exactement ce stress.
Une autre implication de ces résultats est la façon dont la sénescence excessive des cellules cérébrales pourrait affecter les personnes atteintes du syndrome de Down plus tard dans leur vie. Le risque de d’Alzheimer est beaucoup plus élevé à un âge sensiblement plus précoce dans la population trisomique que dans la population générale. On pense que cela est dû en grande partie au fait qu’un gène clé du risque d’Alzheimer, l’APP, se trouve sur le chromosome 21, mais la tendance à la sénescence récemment identifiée pourrait également accélérer le développement de la maladie d’Alzheimer.
Référence : “Down-syndrome-induced senescence disrupts the nuclear architecture of neural progenitors” par Hiruy S. Meharena, Asaf Marco, Vishnu Dileep, Elana R. Lockshin, Grace Y. Akatsu, James Mullahoo, L. Ashley Watson, Tak Ko, Lindsey N. Guerin, Fatema Abdurrob, Shruthi Rengarajan, Malvina Papanastasiou, Jacob D. Jaffe et Li-Huei Tsai, 6 janvier 2022, Cellule souche.
DOI: 10.1016/j.stem.2021.12.002
En plus de Meharena et Tsai, les autres auteurs de l’article sont Asaf Marco, Vishnu Dileep, Elana Lockshin, Grace Akatsu, James Mullahoo, Ashley Watson, Tak Ko, Lindsey Guerin, Fatema Abdurrob, Shruti Rengarajan, Malvina Papanastasiou et Jacob Jaffe.
La Fondation Alana, la Fondation LuMind, le Burroughs Wellcome Fund, l’UNCF-Merck et les National Institutes of Health ont financé cette recherche.