Environ 55 millions de personnes dans le monde souffrent de démence telle que la maladie d’Alzheimer. Récemment, l’acteur Bruce Willis a reçu un diagnostic de démence frontotemporale, ou FTD, un type rare de démence qui touche généralement les personnes âgées de 45 à 64 ans. Contrairement à la maladie d’Alzheimer, dans laquelle le principal symptôme initial est la perte de mémoire, la FTD implique généralement des changements de comportement. .
Les premiers symptômes de la FTD peuvent inclure des changements dans la personnalité, le comportement et la production du langage. Par exemple, certains patients atteints de DFT présentent un comportement social inapproprié, de l’impulsivité et une perte d’empathie. D’autres peinent à trouver des mots et à s’exprimer. Cette maladie insidieuse peut être particulièrement difficile à gérer pour les familles et les proches. Il n’y a pas de remède pour la FTD, et il n’y a pas de traitements efficaces.
Jusqu’à 40 % des cas de DFT ont des antécédents familiaux, ce qui signifie qu’une cause génétique peut être présente dans la famille. Depuis que les chercheurs ont identifié les premières mutations génétiques qui causent la DFT en 1998, plus d’une douzaine de gènes ont été liés à la maladie. Ces découvertes fournissent un point d’entrée pour déterminer les mécanismes qui sous-tendent le dysfonctionnement des neurones et des circuits neuronaux dans le cerveau et pour utiliser ces connaissances pour explorer des approches potentielles de traitement.
Je suis un chercheur qui étudie le développement de la DFT et des troubles apparentés, y compris la maladie du motoneurone, la sclérose latérale amyotrophique, ou SLA. La SLA, également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, entraîne une faiblesse musculaire progressive et la mort. Découvrir les similitudes pathologiques et génétiques entre la FTD et la SLA pourrait conduire à de nouvelles façons de traiter les deux maladies.
La famille de Bruce Willis a annoncé son diagnostic de démence frontotemporale le 16 février 2023.
Causes génétiques de la DFT
Les gènes contiennent les instructions que les cellules utilisent pour fabriquer les protéines qui remplissent les fonctions essentielles à la vie. Les gènes mutés peuvent entraîner des protéines mutées qui perdent leur fonction normale ou deviennent toxiques.
La contribution des protéines mutées à la FTD fait l’objet d’intenses recherches depuis des décennies. Par exemple, l’une des protéines clés de la FTD, appelée tau, aide à stabiliser certaines structures dans les neurones et peut former des amas dans les cerveaux malades. Une autre protéine clé, la progranuline, régule la croissance cellulaire et une partie de la cellule appelée lysosome qui décompose les déchets cellulaires.
Remarquablement, la mutation génétique la plus courante dans la FTD – dans un gène appelé C9orf72 – provoque également la SLA. En fait, à part les mutations dans les gènes qui codent pour la tau et la progranuline, la plupart des mutations génétiques qui causent la FTD causent également la SLA. Une autre protéine, TDP-43, forme des amas dans le cerveau de plus de 95 % des cas de SLA et de près de la moitié des cas de DFT. Ainsi, ces troubles partagent des liens étroits dans la génétique et la pathologie.
La démence frontotemporale touche généralement les personnes de moins de 60 ans.
Gènes modificateurs
La même mutation génétique peut causer la FTD chez un patient, la SLA chez un autre ou des symptômes à la fois de la FTD et de la SLA. Fait remarquable, certaines personnes porteuses de ces mutations génétiques peuvent ne présenter aucun symptôme évident pendant des décennies.
L’une des raisons pour lesquelles la même mutation peut causer à la fois la FTD et la SLA est que, en plus du mode de vie et des facteurs environnementaux, d’autres gènes peuvent également influencer si les gènes mutés conduisent à la maladie. L’identification de ces gènes modificateurs dans la FTD, la SLA et d’autres maladies neurodégénératives pourrait conduire à de nouvelles approches thérapeutiques en stimulant l’activité de ceux qui protègent contre la maladie ou en supprimant l’activité de ceux qui favorisent la maladie.
Les gènes modificateurs sont depuis longtemps au centre des recherches de mon laboratoire à la Chan Medical School de l’Université du Massachusetts. Lorsque mon laboratoire était encore à San Francisco, nous avons collaboré avec le neurologue Bruce Miller et généré les premières lignées de cellules souches de patients atteints de DFT présentant des mutations de la progranuline et de C9orf72. Ces cellules souches peuvent être transformées en neurones pour que les chercheurs les étudient dans une boîte de Pétri. Mon équipe utilise également des mouches des fruits pour identifier les gènes modificateurs, puis tester leur influence sur la maladie dans les neurones de patients atteints de DFT ou de SLA.
Par exemple, en étroite collaboration avec le biologiste cellulaire J. Paul Taylor, mon laboratoire a été parmi les premiers à découvrir un petit sous-ensemble de gènes modificateurs qui aident à transporter des molécules vers ou hors du noyau d’un neurone. Nous avons également découvert des gènes modificateurs qui codent pour certaines protéines qui aident à réparer l’ADN endommagé. Le ciblage de ces gènes modificateurs à l’aide de techniques de silençage génique développées par le lauréat du prix Nobel Craig Mello et d’autres chercheurs de l’UMass Chan pourrait offrir des traitements potentiels.
Traiter les changements de comportement dans la DFT
Parce que le cerveau est un organe extrêmement complexe, il peut être très difficile de comprendre ce qui cause les changements de personnalité et de comportement chez les patients atteints de DFT.
Au fil des ans, mon équipe a utilisé des souris pour étudier les causes de ces changements. Par exemple, nous avons constaté que l’interaction sociale réduite que nous avons observée chez les souris conçues pour avoir la FTD est liée à deux protéines différentes de la maladie dans la même partie du cerveau, ce qui suggère que ce symptôme peut être causé par des défauts dans le même circuit neuronal. Ces déficits pourraient être inversés en injectant une molécule appelée microARN-124 dans le cortex préfrontal, la partie du cerveau qui contrôle les comportements sociaux.
De plus, avec mon collaborateur de longue date, le neuroscientifique Wei-Dong Yao, nos laboratoires ont découvert que les souris atteintes de FTD présentaient des défauts au niveau des synapses dans cette partie du cerveau. Les synapses sont des zones où les neurones sont en contact les uns avec les autres et jouent un rôle important dans le transport de l’information dans le système nerveux. Récemment, il a découvert que le manque d’empathie dans un autre modèle murin de FTD pouvait être inversé en augmentant l’activité dans le cortex préfrontal.
Des recherches plus approfondies pour comprendre les mécanismes moléculaires et les circuits cérébraux derrière la FTD offrent l’espoir que ses symptômes dévastateurs, y compris les changements de comportement et de personnalité, pourront être traités à l’avenir.
Fen-Biao Gao, professeur de neurologie, titulaire de la chaire Gov. Paul Cellucci de recherche en neurosciences, École de médecine UMass Chan
