- De nouvelles études modèlent l’avenir SRAS-CoV-2 mutations et prédit leur capacité à échapper aux défenses immunitaires développées par les vaccins et les traitements à base d’anticorps.
- Depuis la fin de l’étude, plusieurs des mutations prédites sont apparues dans omicron, la variante du SRAS-CoV-2 la plus récemment identifiée, offrant un aperçu de la façon dont omicron pourrait être capable d’échapper à la défense immunitaire générée par les vaccins à ARNm et les traitements par anticorps monoclonaux pour COVID-19[feminine.
- Les chercheurs ont modélisé leurs prédictions de mutations futures en utilisant une combinaison de variables, y compris des mutations rares documentées chez des patients immunodéprimés, des génotypes SARS-CoV-2 existants et la structure moléculaire et le comportement actuels du virus.
- Les résultats mettent en évidence la capacité du SRAS-CoV-2 à changer de forme, soulignant la probabilité de nouvelles variantes contenant plusieurs mutations à haut risque et capables d’échapper aux traitements et vaccins à base d’anticorps.
- L’étude met en évidence le besoin urgent d’aider à freiner l’évolution virale et les mutations futures grâce à des mesures d’atténuation et en garantissant une immunité mondiale grâce à une vaccination de masse.
Dans un effort pour prédire les futures manœuvres évolutives du SRAS-CoV-2, une équipe de recherche dirigée par des chercheurs de la Harvard Medical School a identifié plusieurs mutations probables qui permettraient au virus d’échapper aux défenses immunitaires, y compris l’immunité naturelle acquise par infection et développée à partir de la vaccination ainsi que les traitements à base d’anticorps.
L’étude, publiée le 2 décembre 2021 dans la revue Science en tant que publication accélérée pour diffusion immédiate, a été conçue pour évaluer comment le SRAS-CoV-2 pourrait évoluer à mesure qu’il continue de s’adapter à ses hôtes humains et, ce faisant, pour aider les responsables de la santé publique et les scientifiques à se préparer aux futures mutations.
En effet, alors que la recherche approchait de la publication, une nouvelle variante préoccupante, surnommée omicron, est entrée en scène et s’est par la suite avérée contenir plusieurs des mutations évitant les anticorps que les chercheurs avaient prédites dans l’article récemment publié. Au 1er décembre, l’omicron avait été identifié dans 25 pays d’Afrique, d’Asie, d’Australie, d’Europe et d’Amérique du Nord et du Sud, une liste qui s’allonge chaque jour.
Les chercheurs mettent en garde contre le fait que les résultats de l’étude ne sont pas directement applicables à l’omicron, car le comportement de cette variante spécifique dépendra de l’interaction entre son propre ensemble unique de mutations – au moins 30 dans la protéine de pointe virale – et de la façon dont elle rivalise avec d’autres souches actives. circulant dans les populations du monde entier. Néanmoins, ont déclaré les chercheurs, l’étude donne des indices importants sur des domaines particuliers de préoccupation avec omicron, et sert également d’amorce sur d’autres mutations qui pourraient apparaître dans de futures variantes.
“Nos résultats suggèrent qu’une grande prudence est conseillée avec omicron car ces mutations se sont avérées tout à fait capables d’échapper aux anticorps monoclonaux utilisés pour traiter les patients nouvellement infectés et les anticorps dérivés des vaccins à ARNm”, a déclaré l’auteur principal de l’étude Jonathan Abraham, professeur adjoint de microbiologie au Blavatnik. Institut au HMS et spécialiste des maladies infectieuses au Brigham and Women’s Hospital. Les chercheurs n’ont pas étudié la réponse aux anticorps développés à partir de vaccins sans ARNm.
Plus le virus continue de se répliquer chez l’homme, a noté Abraham, plus il est probable qu’il continuera à développer de nouvelles mutations qui développent de nouvelles façons de se propager face à l’immunité naturelle, aux vaccins et aux traitements existants. Cela signifie que les efforts de santé publique pour empêcher la propagation du virus, y compris les vaccinations de masse dans le monde entier dès que possible, sont cruciaux à la fois pour prévenir la maladie et pour réduire les possibilités d’évolution du virus, a déclaré Abraham.
Les résultats soulignent également l’importance de la recherche anticipative en cours sur l’évolution future potentielle non seulement du SRAS-CoV-2, mais également d’autres agents pathogènes, ont déclaré les chercheurs.
“Pour sortir de cette pandémie, nous devons garder une longueur d’avance sur ce virus, plutôt que de rattraper leur retard”, a déclaré la co-auteure principale de l’étude, Katherine Nabel, étudiante de cinquième année à Harvard/AVEC Programme MD-PhD. «Notre approche est unique en ce qu’au lieu d’étudier les mutations d’anticorps individuels de manière isolée, nous les avons étudiées dans le cadre de variantes composites qui contiennent de nombreuses mutations simultanées à la fois – nous pensions que cela pourrait être là où le virus se dirigeait. Malheureusement, cela semble être le cas avec omicron.
De nombreuses études ont examiné les mécanismes développés dans les souches nouvellement dominantes du SRAS-CoV-2 qui permettent au virus de résister au pouvoir protecteur des anticorps pour prévenir les infections et les maladies graves.
L’été dernier, au lieu d’attendre de voir ce que la prochaine nouvelle variante pourrait apporter, Abraham a entrepris de déterminer comment d’éventuelles mutations futures pourraient avoir un impact sur la capacité du virus à infecter les cellules et à échapper aux défenses immunitaires – travail qu’il a effectué en collaboration avec des collègues du HMS , Brigham and Women’s Hospital, Massachusetts General Hospital, Harvard Pilgrim Health Care Institute, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston University School of Medicine et National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL) et AbbVie Bioresearch Center.
Pour estimer comment le virus pourrait se transformer ensuite, les chercheurs ont suivi des indices sur la structure chimique et physique du virus et ont recherché des mutations rares trouvées chez des individus immunodéprimés et dans une base de données mondiale de séquences virales. Dans des études en laboratoire utilisant des particules pseudo-virales non infectieuses, les chercheurs ont découvert des combinaisons de mutations multiples et complexes qui permettraient au virus d’infecter des cellules humaines tout en réduisant ou en neutralisant le pouvoir protecteur des anticorps.
Les chercheurs se sont concentrés sur une partie de la protéine de pointe du coronavirus appelée domaine de liaison au récepteur, que le virus utilise pour s’accrocher aux cellules humaines. La protéine de pointe permet au virus d’entrer dans les cellules humaines, où il initie l’auto-réplication et, finalement, conduit à l’infection. La plupart des anticorps fonctionnent en se verrouillant aux mêmes emplacements sur le domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe du virus pour l’empêcher de pénétrer dans les cellules et de provoquer une infection.
La mutation et l’évolution font partie de l’histoire naturelle d’un virus. Chaque fois qu’une nouvelle copie d’un virus est créée, il est possible qu’une erreur de copie (une faute de frappe génétique) soit introduite. Lorsqu’un virus subit une pression sélective du système immunitaire de l’hôte, les erreurs de copie qui permettent au virus d’éviter d’être bloqué par les anticorps existants ont de meilleures chances de survivre et de continuer à se répliquer. Les mutations qui permettent à un virus d’échapper aux anticorps de cette manière sont appelées mutations d’échappement.
Les chercheurs ont démontré que le virus pouvait développer un grand nombre de mutations d’échappement simultanées tout en conservant la capacité de se connecter aux récepteurs dont il a besoin pour infecter une cellule humaine. L’équipe a travaillé avec des virus dits pseudotypiques, des substituts fabriqués en laboratoire pour un virus construit en combinant des particules virales inoffensives et non infectieuses avec des morceaux de la protéine de pointe SARS-CoV-2 contenant les mutations d’échappement suspectées. Les expériences ont montré que les virus de pseudo-type contenant jusqu’à sept de ces mutations d’échappement sont plus résistants à la neutralisation par les anticorps thérapeutiques et le sérum des receveurs du vaccin à ARNm.
Ce niveau d’évolution complexe n’avait pas été observé dans les souches répandues du virus au moment où les chercheurs ont commencé leurs expériences. Mais avec l’émergence de la variante omicron, ce niveau de mutation complexe dans le domaine de liaison au récepteur n’est plus hypothétique. La variante delta n’avait que deux mutations dans son domaine de liaison au récepteur, et les pseudotypes étudiés par l’équipe d’Abraham avaient jusqu’à sept mutations, omicron semble en avoir quinze, y compris plusieurs des mutations spécifiques que son équipe a analysées.
Dans une série d’expériences, les chercheurs ont effectué des tests biochimiques pour voir comment les anticorps se lieraient aux protéines de pointe contenant des mutations d’échappement. Plusieurs des mutations, y compris certaines de celles trouvées dans omicron, ont permis aux pseudotypes d’échapper complètement aux anticorps thérapeutiques, y compris ceux trouvés dans les thérapies par cocktail d’anticorps monoclonaux.
Les chercheurs ont également trouvé un anticorps capable de neutraliser efficacement toutes les variantes testées. Cependant, ils ont également noté que le virus serait capable d’échapper à cet anticorps si la protéine de pointe développait une seule mutation qui ajoute une molécule de sucre à l’endroit où l’anticorps se lie au virus. Cela, en substance, empêcherait l’anticorps de faire son travail.
Les chercheurs ont noté que dans de rares cas, il a été découvert que des souches circulantes de SARS-CoV-2 obtenaient cette mutation. Lorsque cela se produit, c’est probablement le résultat d’une pression sélective du système immunitaire, ont déclaré les chercheurs. Comprendre le rôle de cette mutation rare, ont-ils ajouté, est essentiel pour être mieux préparé avant qu’elle n’émerge dans le cadre des souches dominantes.
Bien que les chercheurs n’aient pas étudié directement la capacité du virus pseudotypique à échapper à l’immunité contre l’infection naturelle, les découvertes de l’équipe précédent travail avec des variantes portant moins de mutations suggèrent que ces nouvelles variantes hautement mutées échapperaient également habilement aux anticorps acquis par infection naturelle.
Dans une autre expérience, les pseudotypes ont été exposés à du sérum sanguin d’individus ayant reçu un vaccin à ARNm. Pour certaines des variantes hautement mutées, le sérum des receveurs de vaccin à dose unique a complètement perdu la capacité de neutraliser le virus. Dans des échantillons prélevés sur des personnes ayant reçu une deuxième dose de vaccin, le vaccin a conservé au moins une certaine efficacité contre toutes les variantes, y compris certains pseudotypes largement mutés.
Les chercheurs notent que leur analyse suggère qu’une immunisation répétée, même avec l’antigène protéique de pointe d’origine, peut être essentielle pour contrer les variantes de protéine de pointe hautement mutées du SRAS-CoV-2.
“Ce virus est un métamorphe”, a déclaré Abraham. “La grande flexibilité structurelle que nous avons vue dans la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 suggère qu’omicron n’est probablement pas la fin de l’histoire de ce virus.”
Référence : 2 décembre 2021, Science.
DOI : 10.1126/science.abl6251
Financement : Cette recherche a été soutenue par le Massachusetts Consortium on Pathogen Readiness ; Centres américains de contrôle et de prévention des maladies (U01CK000490); Instituts nationaux de la santé (T32GM007753) ; Harvard Clinical and Translational Science Center, du National Center for Advancing Translational Science (1UL1TR002541-01); Barbara et Amos Hostetter ; et la Fondation de la famille Chleck.
Divulgations : Jonathan Abraham, Lars Clark et Sarah Clark sont les inventeurs d’une demande de brevet provisoire déposée par l’Université Harvard qui inclut les anticorps rapportés dans ce travail. Sarah Turbett reçoit une compensation monétaire d’UpToDate, qui fournit une aide à la décision clinique.
