Améliorer l’immunothérapie du cancer : Nouvelle méthode d’administration de médicaments stimulant le système immunitaire

Tumor Right After Treatment With Alum-Bound IL12.
Tumeur juste après le traitement avec l'IL12 liée à l'alun.

Cette image représente une tumeur juste après le traitement avec l’IL12 liée à l’alun. Le colorant rose représente l’IL-12, et le jaune l’alun. Crédit : avec l’aimable autorisation des chercheurs

L’approche ciblée a éliminé les tumeurs chez les souris, avec des effets secondaires minimes.

Stimuler le système immunitaire de l’organisme pour qu’il attaque les tumeurs est un moyen prometteur de traiter le cancer. Les scientifiques travaillent sur deux stratégies complémentaires pour y parvenir : lever les freins que les tumeurs mettent au système immunitaire et “mettre le pied sur l’accélérateur”, c’est-à-dire délivrer des molécules qui stimulent les cellules immunitaires.

Cependant, lorsqu’ils stimulent le système immunitaire, les chercheurs doivent veiller à ne pas le surstimuler, ce qui peut entraîner des effets secondaires graves, voire mortels. Une équipe de MIT chercheurs a maintenant mis au point une nouvelle façon d’administrer une molécule stimulante appelée IL-12 directement aux tumeurs, évitant ainsi les effets toxiques qui peuvent se produire lorsque les médicaments immunostimulateurs sont administrés dans tout le corps.

Dans une étude sur des souris, ce nouveau traitement a éliminé de nombreuses tumeurs lorsqu’il a été administré en même temps qu’un médicament approuvé par la FDA qui freine le système immunitaire.

“Même au-delà de ce cas particulier de l’IL-12, dont nous espérons vraiment qu’il aura un impact, il s’agit d’une stratégie que l’on pourrait appliquer à n’importe lequel de ces médicaments immunostimulateurs”, déclare Darrell Irvine, professeur titulaire de la chaire Underwood-Prescott et membre des départements de génie biologique et de science et génie des matériaux du MIT, directeur associé de l’Institut Koch de recherche intégrative sur le cancer du MIT et membre de l’Institut Ragon du MGH, du MIT et de Harvard.

Les chercheurs ont déposé des brevets sur leur stratégie, et la technologie a été cédée sous licence à une startup qui espère commencer les essais cliniques d’ici la fin de 2022.

Irvine et Dane Wittrup, le Carbon P. Dubbs Professor of Chemical Engineering and Electrical Engineering et un membre de l’Institut Koch, sont les auteurs principaux de l’étude, qui a été publiée le 10 janvier 2022 dans Nature Biomedical Engineering. Yash Agarwal, étudiant diplômé du MIT, est l’auteur principal de l’article.

Un coup d’accélérateur

Lorsque les tumeurs se développent, elles sécrètent des molécules qui désactivent les lymphocytes T et autres cellules immunitaires à proximité, permettant ainsi aux tumeurs de se développer sans contrôle. Des médicaments connus sous le nom d’inhibiteurs de points de contrôle, qui peuvent lever ces freins du système immunitaire, sont maintenant utilisés pour traiter certains types de cancer, mais de nombreux autres types sont résistants à ce type de traitement.

L’association des inhibiteurs de points de contrôle avec des médicaments qui stimulent le système immunitaire pourrait permettre à l’immunothérapie du cancer de fonctionner pour un plus grand nombre de patients. Les cytokines, qui sont des substances chimiques immunitaires naturellement produites par l’organisme, constituent une catégorie de médicaments que les chercheurs ont essayé d’utiliser pour “donner un coup d’accélérateur”. Toutefois, lors des essais cliniques, ces médicaments ont présenté trop d’effets secondaires toxiques, allant de symptômes grippaux à la défaillance d’organes.

“Si vous injectez des cytokines au patient, son corps entier réagit et vous obtenez un effet secondaire tellement fort et toxique que vous ne pouvez pas atteindre les niveaux que vous souhaiteriez dans la tumeur et obtenir les effets que vous voulez”, explique Wittrup.

Pour essayer d’éviter ces effets secondaires, Wittrup et Irvine ont travaillé sur des moyens de délivrer des cytokines de manière plus ciblée. Dans une étude de 2019, ils ont montré qu’ils pouvaient délivrer les cytokines IL-12 et IL-2 directement aux tumeurs en attachant les cytokines à une protéine liant le collagène. Cette protéine se colle ensuite au collagène présent dans les tumeurs, qui en contiennent généralement de grandes quantités.

Cette stratégie a bien fonctionné dans une étude sur des souris, mais les chercheurs voulaient trouver un moyen de faire en sorte que les cytokines se lient encore plus fortement aux tumeurs. Dans leur nouvelle étude, ils ont remplacé la protéine de liaison au collagène par de l’hydroxyde d’aluminium. Ce composé, également appelé alun, est souvent utilisé comme adjuvant de vaccin (un médicament qui aide à stimuler la réponse immunitaire à la vaccination).

“L’un des principaux avantages de l’alun est que les particules sont de l’ordre du micron, de sorte que lorsque vous les injectez à des personnes ou à des souris, elles restent là où vous les injectez pendant des semaines, voire des mois”, explique Agarwal.

Combattre les tumeurs

Pour tester l’efficacité de ce traitement, les chercheurs ont donné à des souris une injection d’IL-12 ou d’IL-2 liée à des particules d’alun, et ont traité les souris avec un inhibiteur de blocage de point de contrôle appelé anti-PD1 tous les quelques jours.

Dans des modèles de souris atteints de trois types de cancer, les chercheurs ont constaté que les tumeurs étaient éliminées chez 50 à 90 % des souris. Dans un modèle où les cellules du cancer du sein étaienttransplanté chez la souris, puis métastasé dans les poumons, une injection au site du cancer du sein a également éliminé les tumeurs métastatiques, même si l’IL-12 n’a pas été injecté dans les poumons.

Les particules d’alum-IL-12 administrées sans les inhibiteurs de points de contrôle ont également montré une certaine capacité à stimuler le système immunitaire pour combattre les tumeurs.

D’autres études ont montré que l’IL-12 stimule la production d’une autre cytokine appelée interféron gamma, et que ces deux molécules travaillent ensemble pour activer les cellules T ainsi que les cellules dendritiques et les macrophages. Le traitement stimule également les cellules T à mémoire qui pourraient être capables de répondre aux tumeurs qui repoussent.

Les chercheurs ont également constaté que les souris traitées ne présentaient aucun des effets secondaires observés lorsque l’IL-12 est administrée par voie systémique. La jeune entreprise qui a obtenu la licence de cette technologie prévoit de tester d’abord les particules d’IL-12-alum seules et, si ce traitement s’avère sûr, elle espère tester l’Il-12 en association avec des inhibiteurs de points de contrôle.

Selon les chercheurs, la nouvelle approche consistant à attacher des molécules à l’alun pourrait également être utilisée pour délivrer d’autres types de médicaments immunostimulants.

“Toute cette classe de médicaments qui consiste à mettre le pied sur l’accélérateur n’a pas encore réussi. Notre espoir est que cela ouvre la voie à l’essai de n’importe lequel de ces médicaments”, déclare Irvine.

Référence : ” Intratumourally injected alum-tethered cytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity ” par Yash Agarwal, Lauren E. Milling, Jason Y. H. Chang, Luciano Santollani, Allison Sheen, Emi A. Lutz, Anthony Tabet, Jordan Stinson, Kaiyuan Ni, Kristen A. Rodrigues, Tyson J. Moyer, Mariane B. Melo, Darrell J. Irvine et K. Dane Wittrup, 10 janvier 2022, Nature Biomedical Engineering.
DOI: 10.1038/s41551-021-00831-9

Cette recherche a été financée en partie par le Marble Center for Nanomedicine de l’Institut Koch, le Ragon Institute du MGH, du MIT et de Harvard, et le Koch Institute Support (core) Grant du National Cancer Institute.

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