L’une des caractéristiques des cellules cancéreuses est leur immortalité. Habituellement, les cellules normales sont limitées dans le nombre de fois où elles peuvent se diviser avant d’arrêter leur croissance. Les cellules cancéreuses, cependant, peuvent surmonter cette limitation pour former des tumeurs et contourner la “mortalité” en continuant à se répliquer.
Les télomères jouent un rôle essentiel dans la détermination du nombre de fois qu’une cellule peut se diviser. Ces séquences répétitives d’ADN sont situées à l’extrémité des chromosomes, structures qui contiennent l’information génétique. Dans les cellules normales, les cycles continus de réplication raccourcissent les télomères jusqu’à ce qu’ils deviennent si courts qu’ils finissent par déclencher l’arrêt de la réplication de la cellule. En revanche, les cellules tumorales peuvent maintenir la longueur de leurs télomères en activant une enzyme appelée télomérase qui reconstruit les télomères à chaque réplication.
La télomérase est codée par un gène appelé TERT, l’un des gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer. Les mutations de TERT font que les cellules fabriquent un peu trop de télomérase et on pense qu’elles aident les cellules cancéreuses à conserver leurs télomères longs, même si elles se répliquent à un rythme élevé. Le mélanome, une forme agressive de cancer de la peau, dépend fortement de la télomérase pour se développer, et les trois quarts des mélanomes présentent des mutations de la télomérase. Ces mêmes mutations de TERT se retrouvent également dans d’autres types de cancer.
De manière inattendue, les chercheurs ont découvert que les mutations TERT ne pouvaient expliquer que partiellement la longévité des télomères dans le mélanome. Si les mutations de TERT ont effectivement prolongé la durée de vie des cellules, elles ne les ont pas rendues immortelles. Cela signifie qu’il doit y avoir quelque chose d’autre qui aide la télomérase à permettre aux cellules de croître de manière incontrôlée. Mais ce que ce “deuxième coup” pourrait être n’a pas été clair.
Nous sommes des chercheurs qui étudions le rôle des télomères dans la santé humaine et dans des maladies comme le cancer au laboratoire Alder de l’Université de Pittsburgh. En étudiant la façon dont les tumeurs maintiennent leurs télomères, nos collègues et nous-mêmes avons trouvé une autre pièce du puzzle : un autre gène associé aux télomères dans le mélanome.
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Le cancer est le résultat d’une croissance cellulaire incontrôlable.
L’immortalité cellulaire prend de l’ampleur
Notre équipe s’est concentrée sur le mélanome car ce type de cancer est lié aux personnes ayant des télomères longs. Nous avons examiné les données de séquençage de l’ADN de centaines de mélanomes, à la recherche de mutations dans les gènes liés à la longueur des télomères.
Nous avons identifié un groupe de mutations dans un gène appelé TPP1. Ce gène code pour l’une des six protéines qui forment un complexe moléculaire appelé shelterin qui recouvre et protège les télomères. Ce qui est encore plus intéressant, c’est que le gène TPP1 est connu pour activer la télomérase. L’identification du lien entre le gène TPP1 et les télomères du cancer était, d’une certaine manière, évidente. Après tout, c’est il y a plus de dix ans que les chercheurs ont montré que le TPP1 augmentait l’activité de la télomérase. Nous avons testé si un excès de TPP1 pouvait rendre les cellules immortelles. Lorsque nous avons introduit uniquement des protéines TPP1 dans les cellules, il n’y a eu aucun changement dans la mortalité cellulaire ou la longueur des télomères. Mais lorsque nous avons introduit les protéines TERT et TPP1 en même temps, nous avons constaté qu’elles travaillaient en synergie pour provoquer un allongement significatif des télomères.
Pour confirmer notre hypothèse, nous avons ensuite inséré des mutations TPP1 dans des cellules de mélanome en utilisant l’édition du génome CRISPR-Cas9. Nous avons constaté une augmentation de la quantité de protéine TPP1 fabriquée par les cellules, et une augmentation subséquente de l’activité télomérase. Enfin, nous sommes revenus aux données de séquençage de l’ADN et avons constaté que 5 % de tous les mélanomes présentent une mutation à la fois dans TERT et TPP1. Bien que cela représente une proportion importante de mélanomes, il est probable que d’autres facteurs contribuent au maintien des télomères dans ce cancer.
Nos résultats impliquent que TPP1 est probablement l’une des pièces manquantes du puzzle qui renforce la capacité de la télomérase à maintenir les télomères et à soutenir la croissance et l’immortalité des tumeurs.
Rendre le cancer mortel
Sachant que le cancer utilise ces gènes dans sa réplication et sa croissance, les chercheurs pourraient également les bloquer et potentiellement empêcher l’allongement des télomères et rendre les cellules cancéreuses mortelles. Cette découverte ne donne pas seulement aux scientifiques une autre voie potentielle pour le traitement du cancer, mais attire également l’attention sur une classe sous-estimée de mutations en dehors des limites traditionnelles des gènes qui peuvent jouer un rôle dans le diagnostic du cancer.
Pattra Chun-On, candidate au doctorat en santé environnementale et professionnelle, Université de Pittsburgh.Health Sciences et Jonathan Alder, professeur adjoint de médecine, University of Pittsburgh Health Sciences
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